【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及用于制备化合物a，式(i)的btk抑制剂：或其药学上可接受的盐的高效合成方法，其包括用于制备化合物a或其药学上可接受的盐的中间体的制备。
技术介绍
1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)是酪氨酸激酶tec家族的成员，并且在调节早期b细胞发育以及成熟b细胞激活和存活中发挥重要作用。btk在多种受体如生长因子、b细胞抗原、趋化因子和先天免疫受体的下游发挥作用，启动许多细胞过程，包括细胞增殖、存活、分化、运动、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递。
2、btk缺陷小鼠模型已显示btk在过敏性病症和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中发挥作用。btk在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中的表达已被证明对这些细胞的功能是重要的。例如，在小鼠和人中，ige介导的肥大细胞激活受损以及激活单核细胞产生的tnf-α减少与btk缺陷相关。
3、因此，用小分子抑制剂抑制btk提供了对于血液恶性肿瘤、免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能病症和神经病症的治疗。虽然化合物a可用于治疗疾病或者病症，例如血液恶性肿瘤病，但制备化合物a的现有途径需要多步骤的过程。特别是关键中间体4’
4、
5、(3r,6s)-6-(羟甲基)氧杂环己烷-3-胺盐(amininium salts)(包括游离碱)从碳水化合物起始物料的已知合成(n.m.a.j.kriek等人eur.j.org.chem.(2003)2003(13):2418-27；c.e.lünse等人acs chem.biol.(2011
技术实现思路
1、本专利技术涉及可用于合成化合物a
2、
3、或其药学上可接受的盐的方法，其包括用于制备化合物a的中间体的制备。本专利技术的方法提供了优于先前已知程序的优势，并且包括更高效的用于制备可用于化合物a的制备中的中间体的路线。
4、本专利技术的其他实施方案、方面和特征将在随后的描述、实例和所附权利要求中进一步描述，或者将从随后的描述、实例和所附权利要求中显而易见。
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1.一种用于制备化合物3，或其药学上可接受的盐的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其中HX是对甲苯磺酸，其还包括，在步骤d中，将对甲苯磺酸在溶剂中的溶液与所述的所得两相混合物的有机层组合以产生包含化合物3a的浆液；并且过滤所述浆液以获得作为固体的化合物3a。
4.一种用于制备化合物3’的方法
5.根据权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤：用水洗涤所述固定化的转氨酶，然后用异丙醇:PEG-400:水混合物洗涤所述固定化的转氨酶。
6.根据权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤：在含水氨基转移溶剂中将化合物2与异丙胺组合以制备所述步骤d)中的所述反应流。
7.根据权利要求4所述的方法，其还包括在连续反应系统中进行步骤b)、c)和e)，其中所述缓冲液或水、所述氨基转移溶剂和所述反应流连续地经过所述固定化的转氨酶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述连续反应系统是填充床反应器(PBR)。
9.根据权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤
10.根据权利要求4所述的方法，其中HX是对甲苯磺酸，其还包括以下步骤：将所述包含化合物3的溶液与对甲苯磺酸在氨基转移溶剂中的溶液组合以产生包含化合物3a的浆液，
11.一种用于制备化合物4’的方法，
12.根据权利要求11所述的方法，其还包括以下步骤：在步骤c)中添加所述醇之后，添加药学上可接受的酸，以获得化合物4’的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求11所述的方法，其中HX是对甲苯磺酸，其还包括以下步骤：在步骤a)中将化合物3a添加至弱配位溶剂中，和在步骤c)中产生包含化合物4a的溶液
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤a)中的所述弱配位溶剂是苯甲醚和环丁砜的混合物，步骤b)中的所述硅烷还原剂是三乙基硅烷，和步骤b)中的所述路易斯酸是三氟化硼二乙醚，并且所述三乙基硅烷与三氟化硼二乙醚的比率小于3:1。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤a)中还添加2,3-二氢噻吩1,1-二氧化物或2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤b)中，添加三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚，并在反应器中加热至约30至约70℃以产生所得溶液，其中所述反应器是密封反应器或能够控制反应压力的反应器。
17.一种用于制备化合物4b的方法，其包括以下步骤：
18.一种用于制备化合物7的方法，
19.根据权利要求18所述的方法，其还包括在上述步骤a)中添加溴化锂的步骤。
20.根据权利要求18所述的方法，其还包括以下步骤：在连续搅拌罐反应器中将所述所得混合物与所述第二碱和化合物6的溶液组合。
21.根据权利要求18所述的方法，其还包括以下步骤：
22.一种用于制备化合物A，或其药学上可接受的盐的方法，
23.根据权利要求22所述的方法，其中化合物4a用于上述步骤a)中，
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
25.根据权利要求22所述的方法，其还包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备化合物3，或其药学上可接受的盐的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其中hx是对甲苯磺酸，其还包括，在步骤d中，将对甲苯磺酸在溶剂中的溶液与所述的所得两相混合物的有机层组合以产生包含化合物3a的浆液；并且过滤所述浆液以获得作为固体的化合物3a。
4.一种用于制备化合物3’的方法
5.根据权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤：用水洗涤所述固定化的转氨酶，然后用异丙醇:peg-400:水混合物洗涤所述固定化的转氨酶。
6.根据权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤：在含水氨基转移溶剂中将化合物2与异丙胺组合以制备所述步骤d)中的所述反应流。
7.根据权利要求4所述的方法，其还包括在连续反应系统中进行步骤b)、c)和e)，其中所述缓冲液或水、所述氨基转移溶剂和所述反应流连续地经过所述固定化的转氨酶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述连续反应系统是填充床反应器(pbr)。
9.根据权利要求4所述的方法，其还包括以下步骤：
10.根据权利要求4所述的方法，其中hx是对甲苯磺酸，其还包括以下步骤：将所述包含化合物3的溶液与对甲苯磺酸在氨基转移溶剂中的溶液组合以产生包含化合物3a的浆液，
11.一种用于制备化合物4’的方法，
12.根据权利要求11所述的方法，其还包括以下步骤：在步骤c)中添加所述醇之后，添加药学上可接受的酸，以获得化合物4’的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求11所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈永刚，J·科里，R·德斯蒙德，M·J·迪玛索，J·H·福斯塔德，J·T·库瑟，N·库尔，R·拉森，F·莱维斯克，K·纳西曼，D·奥特，C·K·普里尔，M·舍夫林，E·西罗塔，谭鲁石，D·A·泰斯里旺斯，B·W·H·特恩布尔，王智勋，肖开炯，
申请(专利权)人：默沙东有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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