【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本公开涉及：a)一种呈n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的基本上纯的形式iv的结晶组合物；b)药物组合物，所述药物组合物包含呈n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的基本上纯的形式iv的结晶组合物和任选地药学上可接受的载体；以及c)通过向有需要的受试者施用呈n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的基本上纯的形式iv的结晶组合物来治疗肿瘤、癌症或rasopathy病的方法。
技术介绍
0、技术背景
1、n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺(“米达替尼(mirdametinib)”或“pd-0325901”)是一种已经被设计来抑制丝裂原激活蛋白激酶激酶1(“mek1”)和丝裂原激活蛋白激酶激酶2(“mek2”)的小分子药物。mek1和mek2是在丝裂原激活蛋白激酶(“mapk”)信号通路中发挥关键作用的蛋白质。mapk通路对于细胞存活和增殖来说是至关重要的，并且已经显示，这个通路的过度激活会导致肿瘤发生和生长。米达替尼是一种针对mek1和mek2的高效且具特异性的变构非atp竞争性抑制剂。凭借其作用机制，米达替尼使得胞外调节的map激酶erk1和erk2的磷酸化受到显著抑制，从而导致体外和体内肿瘤细胞的生长受损。此外，有证据表明，炎性细胞因子诱导的mek/erk活性的增加会造成与类风湿性关节
2、先前已经描述了n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的晶体形式。wo2002/006213描述了结晶形式i和ii。美国专利号7,060,856(“‘856专利”)描述了一种产生形式iv的方法。‘856专利表明，通过这种方法产生的材料大于90％形式iv(‘856专利，实施例1)。‘856专利还指出，所产生的材料的差示扫描量热法(“dsc”)显示在110℃处开始熔化，以及在117℃处开始出现小峰，这与该材料是两种形式的混合物相一致。
3、wo 2006/134469(“‘469pct公布”)也描述了一种合成n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的方法。‘469pct公布报道了该方法产生的产品符合美国专利申请号10/969,681(其作为‘856专利发布)中公开的多晶型形式iv。
4、含有多于一种多晶型形式的组合物通常是不期望的，因为多晶型形式之间可能会存在互变。多晶型互变会导致有效剂量或物理性质的差异，从而影响药物的可加工性，这是由溶解度或生物利用率的差异引起的。因此，需要一种用于治疗肿瘤、癌症或rasopathy病的组合物，所述组合物含有n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的基本上纯的形式iv。
技术实现思路
1、本公开提供了治疗有需要的受试者的牵涉异常mek1或mek2活性的疾病(例如，癌症、肿瘤或rasopathy病，诸如1型神经纤维瘤病)的有用组合物和方法。
2、在一些方面，本公开涉及一种n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的基本上纯的形式iv的结晶组合物，所述基本上纯的形式具有式(i)
3、
4、在一些方面，基本上纯的n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的结晶组合物不含任何量的可由xrpd和/或dsc检测到的形式i或形式ii。
5、在一些方面，所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存3个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。在一些方面，所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存6个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。在一些方面，所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存1年之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。在一些方面，所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存5年之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。在一些方面，所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存68个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。在一些方面，所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存≥140个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。在一些方面，所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存≥14年之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。
6、在一些方面，所述xrpd图使用以下各者来产生：具有实时多条检测器的x'pert pro衍射仪，所述衍射仪使用ni滤波的cu kα(45kv/40ma)辐射和0.03°2θ的步长大小，所述衍射仪(a)在入射光束侧上配置如下：可变发散狭缝(10mm辐照长度)、0.04拉德索勒狭缝(rad soller slits)、固定防散射狭缝(0.50°)和10mm光束罩，并且(b)在衍射光束侧上配置如下：可变防散射狭缝(10mm观测长度)和0.04拉德索勒狭缝；或者具有lynxeyetm检测器的advancetm系统，所述系统使用cu kα(40kv/40ma)辐射和0.03°2θ的步长大小，所述系统(a)在入射光束侧上配置如下：镜、镜出射狭缝(0.2mm)、2.5°索勒狭缝、光束刀，并且(b)在衍射光束侧上配置如下：防散射狭缝(8mm)和2.5°索勒狭缝；其中样品平装在零背景si晶片上。在一些方面，dsc图使用ta instruments q100或q2000差示扫描量热仪以约15℃/min的升温速率产生。
7、在一些方面，所述结晶组合物含有≤0.2％的二聚杂质pf-00191189
8、
9、在一些方面，所述结晶组合物含有约0.05重量％至约0.19重量％的二聚杂质pf-00191189。在一些方面，所述结晶组合物不含可检测量的二聚杂质pf-00191189。
10、在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文描述的结晶组合物和药学上可接受的载体。在一些方面，所述药物组合物是用于口服施用。在一些方面，所述药物组合物是固体剂型。在一些方面，所述药物组合物是片剂或胶囊。在一些方面，所述药物组合物是片剂。
11、在一些方面，所述药物组合物是胶囊。在一些方面，所述胶囊包含约1mg的n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺，其中所述胶囊的每种组分如下：(a)约0.25重量/本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种呈N-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的基本上纯的形式IV的结晶组合物，所述基本上纯的形式具有式(I)
2.如权利要求1所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存3个月之后基本上不变的XRPD图和/或DSC曲线。
3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存6个月之后基本上不变的XRPD图和/或DSC曲线。
4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存1年之后基本上不变的XRPD图和/或DSC曲线。
5.如权利要求1-4中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存68个月之后基本上不变的XRPD图和/或DSC曲线。
6.如权利要求1-5中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表
7.如权利要求2-6中任一项所述的结晶组合物，其中所述XRPD图使用以下各者来产生：
8.如权利要求1-7中任一项所述的结晶组合物，其中DSC图使用TA Instruments Q100或Q2000差示扫描量热仪以约15℃/min的升温速率产生。
9.如权利要求1-8中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物含有≤0.2重量％的二聚杂质PF-00191189。
10.如权利要求1-9中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物含有约0.05重量％至约0.19重量％的二聚杂质PF-00191189。
11.如权利要求1-9中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物不含可检测量的二聚杂质PF-00191189。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的结晶组合物和药学上可接受的载体。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体剂型。
15.如权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约1mg的N-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺，其中所述胶囊的每种组分如下：
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约2mg的N-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺，其中所述胶囊的每种组分如下：
20.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约5mg的N-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺，其中所述胶囊的每种组分如下：
21.如权利要求18-20中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂中的至少一种选自由微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和磷酸氢钙组成的组。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述稀释剂中的至少一种是微晶纤维素。
23.如权利要求18-22中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂中的至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮和海藻酸组成的组。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述崩解剂中的至少一种是交联羧甲基纤维素钠。
25.如权利要求18-24中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂中的至少一种选自由硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、二山嵛酸甘油酯和滑石组成的组。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述润滑剂中的至少一种是硬脂酸镁。
27.一种治疗肿瘤、癌症或Rasopathy病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用如权利要求12-26中任一项所述的药物组合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述肿瘤是神经纤维瘤。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述肿瘤是与1型神经纤维瘤病相关联的神经纤维瘤...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种呈n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的基本上纯的形式iv的结晶组合物，所述基本上纯的形式具有式(i)
2.如权利要求1所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存3个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。
3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存6个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。
4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存1年之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。
5.如权利要求1-4中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存68个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。
6.如权利要求1-5中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物表现出在标准仓库条件(15℃-25℃和≤65％相对湿度)下储存≥140个月之后基本上不变的xrpd图和/或dsc曲线。
7.如权利要求2-6中任一项所述的结晶组合物，其中所述xrpd图使用以下各者来产生：
8.如权利要求1-7中任一项所述的结晶组合物，其中dsc图使用ta instruments q100或q2000差示扫描量热仪以约15℃/min的升温速率产生。
9.如权利要求1-8中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物含有≤0.2重量％的二聚杂质pf-00191189。
10.如权利要求1-9中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物含有约0.05重量％至约0.19重量％的二聚杂质pf-00191189。
11.如权利要求1-9中任一项所述的结晶组合物，其中所述结晶组合物不含可检测量的二聚杂质pf-00191189。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的结晶组合物和药学上可接受的载体。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体剂型。
15.如权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约1mg的n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺，其中所述胶囊的每种组分如下：
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约2mg的n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺，其中所述胶囊的每种组分如下：
20.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约5mg的n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺，其中所述胶囊的每种组分如下：
21.如权利要求18-20中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂中的至少一种选自由微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和磷酸氢钙组成的组。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述稀释剂中的至少一种是微晶纤维素。
23.如权利要求18-22中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂中的至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮和海藻酸组成的组。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述崩解剂中的至少一种是交联羧甲基纤维素钠。
25.如权利要求18-24中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂中的至少一种选自由硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、二山嵛酸甘油酯和滑石组成的组。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述润滑剂中的至少一种是硬脂酸镁。
27.一种治疗肿瘤、癌症或rasopathy病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用如权利要求12-26中任一项所述的药物组合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述肿瘤是神经纤维瘤。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述肿瘤是与1型神经纤维瘤病相关联的神经纤维瘤。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下各者组成的组：皮肤神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤、视路神经胶质瘤、低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述肿瘤是丛状神经纤维瘤。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述受试者已经被诊断患有选自由以下各者组成的组的rasopathy病：1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病、心脏-面部-皮肤综合征、科斯特洛综合症、勒吉斯综合征、努南综合征和伴有多发性雀斑的努南综合征。
33.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症选自由以下各者组成的组：皮肤癌、恶性周围神经鞘癌、白血病、淋巴瘤、组织细胞肿瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、结直肠癌、甲状腺癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、子宫内膜癌、食管癌、腺样囊性癌、胆囊癌、前列腺癌、口腔癌、宫颈癌、胰腺癌、黑素瘤、肝细胞癌、胆道癌和腹膜浆液性癌。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述白血病选自由以下各者组成的组：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞性白血病。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述淋巴瘤选自由以下各者组成的组：b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述肺癌选自由以下各者组成的组：肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
37.如权利要求27-36中任一项所述的方法，其中所述受试者在一个或多个基因中带有突变或其他畸变，对于所述一个或多个基因来说，所述突变或其他畸变会导致某些癌症的功能特性的获得或丧失，其中一个或多个基因中的所述突变或其他畸变是kras、nras、hras、braf、mek1、mek2、rasa1、map2k4、nf1或nf2中的一者或多者的突变或其他畸变。
38.如权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺以不超过20mg的总日剂量施用。
39.如权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺以不超过10mg的总日剂量施用。
40.如权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺以不超过8mg的总日剂量施用。
41.如权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺以不超过6mg的总日剂量施用。
42.如权利要求27-41中任一项所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天施用一次。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天以约0.1mg至约20mg的剂量施用一次。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天以约2mg的剂量施用一次。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天以约4mg的剂量施用一次。
46.如权利要求42所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天以约6mg的剂量施用一次。
47.如权利要求42所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天以约8mg的剂量施用一次。
48.如权利要求42所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天以约20mg的剂量施用一次。
49.如权利要求27-42中任一项所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天分两次施用。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天分两次，每次以约0.1mg至约10mg的剂量施用。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天分两次，每次以约1mg的剂量施用。
52.如权利要求49所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天分两次，每次以约2mg的剂量施用。
53.如权利要求49所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天分两次，每次以约3mg的剂量施用。
54.如权利要求49所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天分两次，每次以约4mg的剂量施用。
55.如权利要求49所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的所述总日剂量每天分两次，每次以约10mg的剂量施用。
56.如权利要求27-55中任一项所述的方法，其中所述n-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺的个体剂量作为多于一颗胶囊或片剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·艾尔丹姆，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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