α－２－δ配体或其药物上可接受的衍生物用于制备治疗早泄的药物的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及α-2-δ配体及其药物上可接受的衍生物的新用途。本专利技术特别涉及加巴喷丁、普加巴林、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸的新用途。可以将早泄定义为持久或周期性发生阴茎插入性伴侣前、插入时或插入后不久即射精。还可以将其定义为在个体有欲望前就发生射精[参见′The Merck Manual′，16th edition，p 1576，Merck ResearchLaboratories出版，1992]。已经描述了α-2-δ配体的许多适应征。最为公知的α-2-δ配体加巴喷丁(I)、其商品名为Neurontin的1-(氨基甲基)-环己基乙酸首先被描述在包括US4024175在内的同族专利的专利文献中。 已批准该化合物用于治疗癫痫和神经病性疼痛。第二种α-2-δ配体普加巴林(II)、即(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸在欧洲专利申请公开号EP641330中被描述为作为抗惊厥药用于治疗癫痫且在EP0934061被描述为用于治疗疼痛。 近来，专利申请WO 02/085839中描述了用于治疗许多适应症、包括疼痛的如下通式的α-2-δ配体 其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢；α-2-δ配体的其它实例为一般或特别公开在下列文献中的那些化合物US4024175、US5563175、WO9733858、WO9733859、WO9931057、WO9931074、WO9729101、WO9931075。特别关注下列化合物 其公开在WO9931075中；和 公开在WO0076958中；和 公开在US申请顺序号60/368413中；和 WO 00/61135中描述了谷氨酸和γ-氨基丁酸类似物用于治疗失禁的用途。α-2-δ配体的其它实例为下述化合物 本专利技术的其它环状α-2-δ配体或其药物上可接受的盐由如下通式(XXXVIII)表示 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a独立地选自H和C1-C6烷基，或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，它任选被一个或两个选自C1-C6烷基的取代基取代；在通式(XXXVIII)中，合适的是R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3独立地选自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环；它任选被一个或两个甲基取代基取代。合适的羧酸生物等排物选自四唑基和噁二唑酮基。X优选为羧酸。在通式(XXXVIII)中，优选地，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3独立地选自H和甲基；或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5环烷基环；或当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环戊基环；或当n为1时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3均为甲基或R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环丁基环；或当n为2时，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a为H，或当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环戊基环。本专利技术的其它环α-2-δ配体或其药物上可接受的盐由如下通式(XXXIX)表示 其中n为0或1，R1为氢或(C1-C6)烷基；R2为氢或(C1-C6)烷基；R3为氢或(C1-C6)烷基；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5为氢或(C1-C6)烷基且R2为氢或(C1-C6)烷基。根据通式(XXXIX)，合适的是R1为(C1-C6)烷基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。更合适的是R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。当R2为甲基、R3-R6为氢且n为0时，R1适合为乙基、正丙基或正丁基。当R2为甲基、R3-R6为氢且n为1时，R1适合为甲基或正丙基。通式(II)的化合物适合为3S，5R构型。用于本专利技术的α-2-δ配体的实例包括那些一般或特别公开于下列文献和专利的化合物或其药物上可接受的盐US4024175，特别是加巴喷丁；EP641330，特别是普加巴林；US5563175；WO9733858；WO9733859；WO9931057；WO9931074；WO9729101；WO02085839，特别是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.O]庚-6-基]乙酸；WO9931075，特别是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺；WO9921824，特别是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；WO0190052；WO0128978，特别是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；EP0641330；WO9817627；WO0076958，特别是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；PCT/IB03/00976，特别是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸；EP1178034；EP1201240；WO9931074；WO03000642；WO0222568；WO0230871；WO0230881；WO02100392；WO02100347；WO0242414；WO0232736；和WO0228881，将所有这些文献的内容引入本文作为参考。令人意外的是，已经发现如上所述的α-2-δ配体可用于治疗早泄。因此，本专利技术提供了α-2-δ配体用于治疗早泄的用途。在优选的实施方案中，根据需要给予α-2-δ配体，也称作在必要时给药，在本文中称作prn给药。合适的α-2-δ配体具有1000nM的结合亲和力。优选的α-2-δ配体具有300nM的结合亲和力。更优选的α-2-δ配体具有100nM的结合亲和力。最优选的α-2-δ配体具有50nM的结合亲和力。可以在放射性配体结合试验中使用来源于猪脑组织的[3H]加巴喷丁和α2δ亚单位测定本专利技术α-2-δ配体的生物活性(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，WoodruffG.N.《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1996；2715879-5776)。可以以μM或nMα2δ结合亲和力表示结果。优选的α-2-δ配体选自 或其药物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢； 通式(XXXVIII)的化合物或其药物上可接受的盐 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.α-2-δ配体或其药物上可接受的衍生物用于制备治疗早泄的药物的用途。2.权利要求1的用途，其中根据需要进行给药。3.权利要求1或2的用途，其中α-2-δ配体选自 或其药物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢； 通式(XXXVIII)的化合物或其药物上可接受的盐 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a独立地选自H和C1-C6烷基或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，其任选被一个或两个选自C1-C6烷基的取代基取代；通式(XXXIX)的化合物或其药物上可接受的盐 其中n为0或1，R1为氢或(C1-C6)烷基；R2为氢或(C1-C6)烷基；R3为氢或(C1-C6)烷基；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5为氢或(C1-C6)烷基且R2为氢或(C1-C6)烷基。4.权利要求1或2的用途，其中α-2-δ配...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·P·小泰勒，A·J·索普，P·H·范德格拉夫，C·P·韦曼，D·J·伍斯特罗，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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