可用于治疗性功能障碍的苯并咪唑制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物在治疗性功能障碍方面的用途，还涉及用于治疗性功能障碍的含有式（Ⅰ）化合物的组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及苯并咪唑类和含有这些化合物的组合物在治疗性功能障碍中的用途。
技术介绍
临床前迹象表明多巴胺(DA)在哺乳动物的阴茎勃起方面发挥着作用。到达哺乳动物大脑皮质的感觉(性欲)信息可以引起性刺激。大脑皮质与缘结构如扁桃体以及中脑结构如水管周灰质(PAG)和丘脑下部有着广泛的神经联系。丘脑下部中两个重要的核是内侧视叶前区(medial preoptic area)(MPOA)和副心室核(PVN)。MPOA和PVN核在性行为中起着关键作用，因为这些区域的两侧损害将使雄性性行为完全消失。使PVN和MPOA核受神经支配的incerto-下丘脑多巴胺能途径与DA剂的初勃起(pro-erectile)作用相关。DA受体激动剂如阿扑吗啡((6aR)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并喹啉-10，11-二酚)、喹吡罗和(-)3-(3-羟基苯基)-N-丙基哌啶(3-PPP)的全身给药促进大鼠的阴茎勃起，这一作用被中枢DA拮抗剂氟哌啶醇阻断。鉴于勃起基因的(erectogenic)作用不会被外周DA拮抗剂多潘立酮阻断，因而相信DA激动剂的初勃起作用是中枢介导的(Andersson K和WagnerG，Physiology of penile erection，Physiol Rev(1995)75191-236；deGroatW和Booth A，Neural Control of Penile Erection，在Nervous control ofurogenital system，第3卷，(Maggi，C编辑)(1993)p.467-524中，Hardwood Academic Publishers，Chur，Switzerland；以及Moreland RB，Nakane M，Hsieh G和Brioni JD，Prospectives for Pharmacotherapy ofMale Erectile Dysfunction，Curr Opinion CPNS Invest Drugs(2000)2283-302)。临床数据也表明CNS中的DA系统在调节雄性性行为方面发挥着作用，这可由L-多巴对帕金森氏病患者的性刺激效果和阿扑吗啡对人的初勃起效果得到证实(Morales A，Geaton J，Johnston B和AdamsM，Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunctionpresent and future，在Urologic Clinics of North America，(1995)22卷，879-886页上；Padma-Nathan H，Auerbach S，Lewis R，Lewand M和Perdok R，Efficacyand safety of apomorphine SL vs.placebo for male erectile dysfunction(MED)，Urology(1999)161214(摘要821)；以及Dula E，Keating W，Siami P，Edmonds A，O′Neil J，Efficacy and safety of fixed-dose anddose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo inmen with erectile dysfunction，Urology(2000)56130-135)。DA受体属于蛋白质受体超科，它通过与细胞内GTP-结合蛋白连接来穿过细胞膜发出信号。已经确认了导致特定细胞内活动的几种G蛋白(包括Gs、Gq和Gi)(Milligan G和Rees S，Chimaeric G proteinstheir potential use in drug discovery，Trends Pharmacol Sci(1999)20118-124)。有五种已知的DA受体，它们被分为两类，D1-样和D2-样。D1-样受体包括D1和D5。D2-样受体包括D2、D3和D4(Missale C，Nash S，Robinson S，Jaber M和Caron M，Dopamine receptorsfrom structure tofunction，Physiol Rev(1998)78189-225)。D1-样家族受体亚型是Gs连接的，可以激活腺苷酸环化酶。D2-样家族受体亚型是Gi连接的，它们可提高细胞内钙水平和抑制腺苷酸环化酶。D1-样家族成员是可激活腺苷酸环化酶的Gs-连接受体。根据mRNA表达和免疫组织化学研究，可知D1受体是CNS中最大量和广泛分布的DA受体(Vallone D，Picetti R和Borreli E，Structure andfunction of dopamine receptors，Neurosci Biobehav Rev(2000)24125-132)。可在纹状体、听神经核和嗅结节以及缘系统、丘脑下部和丘脑中找到。已经报道了在心脏和肾脏中有D1受体表达，尽管这些外周D1受体的功能还有待明确，已经确认了其对血液动力变量控制的作用。D5受体具有比D1受体更高的对DA的亲和性，它们稀疏地分布在CNS中，没有证据表明CNS之外存在D5受体。D2-样家族成员是可抑制腺苷酸环化酶和提高细胞内钙水平的Gi-连接受体。D2受体是最大量的D2-样受体，它位于脑区如纹状体和黑质以及外周区域如心脏、脑垂体和肾。发现D3受体大量存在于卡耶哈岛中，在腹部纹状体/听神经核区、嗅结节、齿状回、纹状体皮层中有清晰的簇群(cluster populations)(Suzuki M，Hurd Y，Sokoloff P，Schwartz J和Sedwall G，D3dopamine receptor mRNA is widely expressin human brain，Brain Res(1998)77958-74)。在原位RNA杂交和免疫组织化学研究中已经确证了D4受体的表达。最近，研究显示D4表达在entorhinal皮层、侧面中隔核(lateralseptal nucleus)、海马和丘脑下部的内侧视叶前区是最高的(Primus R，Thurkauf A，Xu J，Yevich E，Mcinerney S，Shaw K，Tallman J和Gallagher D，Localization and characterization of dopamine D4bindingsites in rat and human brain by use of the novel D4receptor-selectiveligandNGD 94-1，J Pharmacol Exp Ther(1997)2821020-1027)。因为D2受体在纹状体区中是最丰富的，所以D4的局部化与D2在脑中的分布不同。由于丘脑下部作为皮层和脊柱途径之间的综合区域的作用，D4受体在丘脑下部的MPOA中的表达对于促进阴茎勃起是很重要的。不能排除D4受体在其它CNS区域、丘脑、丘脑下和脊柱中的参本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物的性功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的的式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中Ａ选自＊＊＊和＊＊＊；Ｘ选自ＮＨ、Ｏ和Ｓ ；Ｌ选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］分别独立选自氢、烷氧基、链烯基 、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］、（ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］）羰基和（ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］）磺酰基，其中Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲酰基；Ｒ↓［Ａ］、Ｒ↓［Ｂ］、Ｒ↓［Ｃ］和Ｒ↓［Ｄ］分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基 、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、－ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］和（ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］）羰基；Ｒ↓［Ｅ］选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基和（ＮＺ ↓［１］Ｚ↓［２］）羰基；Ｒ↓［Ｆ］选自氢和烷基；Ｚ选自Ｎ、Ｃ和ＣＨ；并且当Ｚ为Ｃ时，－－－为一个键，当Ｚ为Ｎ或ＣＨ时，－－－不存在。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD科瓦特，PA巴蒂亚，JF达尔嫩，AO斯图尔特，T科拉萨，JJ罗德，MV帕特尔，JD布里奥尼，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]