【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学制药，更具体地说是涉及一种利用3d打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺。
技术介绍
1、艾曲泊帕是美国ligand制药公司和英国葛兰素史克共同开发，用于治疗成人慢性特发性血小板减少性紫癜(itp)的药物。化学名称为3'-[(2z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯基]-3-羧酸-二(单乙醇胺)，分子式为c29h36n6o6，分子量：564.63，结构式如下:
2、
3、综合文献报道的艾曲泊帕的合成线路，主要有二条线路，一是以2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸为起始原料进行合成，合成路线如下所示：
4、
5、第二种就是以2’-甲氧基-3’-硝基联苯-3-羧酸为原料进行合成，合成路线如下所示：
6、
7、第一条路线中报导的艾曲泊帕合成方法中，硝基的还原使用了钯碳/氢气，对反应设备要求较高，操作危险。第二条路线中，脱甲氧基步骤反应时间长，收率低，不利于生产。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种利用3d打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，可有效解决现有的艾曲泊帕在其合成过程中原料及溶剂损耗大的不足，艾曲泊帕产率低以及人工操作频繁造成的安全性问题。
2、一种利用3d打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
3、(1)通过3d打印技术得到艾曲泊帕
4、(2)将1.6g 2’-羟基-3’-硝基-联苯-3-羧酸(aq-1)、3.9g甲酸铵、0.3g的10％钯碳溶于50ml甲醇中作为物料ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室，缓慢升温至75℃下反应8h，经洗涤、减压蒸馏后于冰浴中调节ph至1～2之间，搅拌2h，减压蒸馏去除溶剂，干燥得1.42g深黄色固态中间体aq-2；
5、(3)向第一反应室中加入3.36ml盐酸和20ml甲醇，将固态中间体aq-2溶解后调节ph至1～2作为物料ⅱ，打开第一反应室与第二反应室之间的物料阀，第一反应室接通气体泵，将物料ⅱ压入第二反应室中，然后缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液(0.407g亚硝酸钠溶于2ml水配成溶液)，30min内滴加完成，并在滴加过程中持续搅拌反应2h，反应结束后用碳酸氢钠溶液调节ph至8；取1.08g 2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3h-吡唑-3-酮(aq-3)溶于10ml甲醇中，通过蠕动泵将其输送至第二反应室中，于20℃反应12h后冷却至0～5℃，用4mol/l盐酸调节反应液ph至1～2，室温下继续搅拌反应3h后，经减压蒸馏、洗涤，用四氢呋喃和水的混合液重结晶、干燥得1.43g土黄色固态中间体aq-4；
6、(4)向第二反应室内加入30ml甲醇，使土黄色固态中间体aq-4溶解作为物料ⅲ，打开第二反应室与第三反应室之间的物料阀，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料ⅲ压入第三反应室中；将1.97g乙醇胺溶于40ml乙醇中，然后缓慢滴加至第三反应室中，于75℃下搅拌反应0.5h后降至20～25℃搅拌反应8h；反应结束后使用150ml甲醇和乙醇的混合溶液(体积比:甲醇/乙醇＝2/3)淋洗，真空干燥后即得褐色固体艾曲泊帕。
7、以上各物质的结构式如下:
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9、合成路线具体为:
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11、优选地，所述步骤(1)中，艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室分别采用聚丙烯、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成。
12、优选地，所述步骤(1)中，每个反应室高15cm，外宽10cm，内圆半径4cm，进料口高度7cm，出料口高度3cm，出料口管道半径0.2cm，上壁厚度1cm，下壁厚度4cm，左右壁厚度1cm。
13、优选地，所述步骤(4)中，所述真空干燥的温度为75～85℃，时间为40～50h。
14、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术公开提供了一种利用3d打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其有益效果为：本专利技术通过对艾曲泊帕传统合成方法进行了改善，结合3d打印技术设计的实体化反应容器，将每个步骤于各反应室中进行串联，先后对原料进行硝基还原、盐酸酸化以及重氮化后再经过偶联、成盐及精制，最终实现了艾曲泊帕的自动化连续合成。该方法无需繁琐的手动操作，快速进行化学合成，以流动化学的方式提高了合成路线的产率，避免了人工操作造成安全性问题。该设计理念同样也减少了原料及溶剂的损耗，实现了艾曲泊帕药物安全、高效、节约、绿色的连续合成，为该药物的制备带来全新的方式以及切实的经济效益。
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1.一种利用3D打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种利用3D打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室分别采用聚丙烯、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成。
3.根据权利要求1所述的一种利用3D打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，每个反应室高15cm，外宽10cm，内圆半径4cm，进料口高度7cm，出料口高度3cm，出料口管道半径0.2cm，上壁厚度1cm，下壁厚度4cm，左右壁厚度1cm。
4.根据权利要求1所述的一种利用3D打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，所述真空干燥的温度为75～85℃，时间为40～50h。
【技术特征摘要】
1.一种利用3d打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种利用3d打印成型技术连续制备艾曲泊帕的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室分别采用聚丙烯、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成。
3.根据权利要求1所述的一种利用3d打印成型技术连续制备艾曲泊帕...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨大龙，邱江凯，高丽萍，曹婷，
申请(专利权)人：南京恒通医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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