一种艾曲泊帕的连续生产工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种艾曲泊帕的连续生产工艺，结合3D打印技术设计的实体化反应容器，将每个步骤于各反应室中进行串联，先后对原料进行硝基还原、盐酸酸化以及重氮化后再经过偶联、成盐及精制，最终实现了艾曲泊帕的自动化连续合成。该方法无需繁琐的手动操作，快速进行化学合成，以流动化学的方式提高了合成路线的产率，避免了人工操作造成安全性问题。该设计理念同样也减少了原料及溶剂的损耗，实现了艾曲泊帕药物安全、高效、节约、绿色的连续合成，为该药物的制备带来全新的方式以及切实的经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种艾曲泊帕的连续生产工艺
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种治疗成人慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的药物艾曲泊帕的连续生产工艺。
技术介绍
艾曲泊帕是美国Ligand制药公司和英国葛兰素史克共同开发，用于治疗成人慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的药物。化学名称为3'-[(2Z)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1，1'-联苯基]-3-羧酸-二(单乙醇胺)，分子式为C29H36N6O6，分子量：564.63，结构式如下：综合文献报道的艾曲泊帕的合成线路，主要有二条线路，一是以2’-羟基-3’-硝基联苯-3-羧酸为起始原料进行合成，合成路线如下所示：第二种就是以2’-甲氧基-3’-硝基联苯-3-羧酸为原料进行合成，合成路线如下所示：第一条路线中报导的艾曲泊帕合成方法中，硝基的还原使用了钯碳/氢气，对反应设备要求较高，操作危险。第二条路线中，脱甲氧基步骤反应时间长，收率低，不利于生产。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有的艾曲泊帕在其合成过程中原料及溶剂损耗大的不足，以及人工操作频繁造成的安全性问题，提供一种艾曲泊帕的连续生产工艺。为了解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种艾曲泊帕的连续生产工艺，包括如下步骤：(1)通过3D打印技术得到艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室，将各反应室通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀；(2)将2’-羟基-3’-硝基-联苯-3-羧酸(AQ-1)、甲酸铵及钯碳加入到第一有机溶剂中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于75℃下反应8h，经洗涤、减压蒸馏后于冰浴中调节pH至1～2之间，搅拌2h，减压蒸馏去除溶剂，干燥得深黄色固态中间体AQ-2；(3)向第一反应室中加入第二有机溶剂，将固态中间体AQ-2溶解后调节pH至1～2作为物料Ⅱ，打开第一反应室与第二反应室之间的物料阀，第一反应室接通气体泵，将物料Ⅱ压入第二反应室中，然后缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加过程中持续搅拌反应2h，反应结束后调节pH至8；取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(AQ-3)溶于第二有机溶剂中，通过蠕动泵将其输送至第二反应室中，于20～25℃反应12h后冷却至0～5℃，调节反应液pH至1～2，室温下继续搅拌反应3h后，经减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥得土黄色固态中间体AQ-4；(4)向第二反应室内加入第三有机溶剂，使土黄色固态中间体AQ-4溶解作为物料Ⅲ，打开第二反应室与第三反应室之间的物料阀，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅲ压入第三反应室中；将乙醇胺溶于第三有机溶剂中，然后缓慢滴加至第三反应室中，于75℃下搅拌反应0.5h后降至20～25℃搅拌反应8h；反应结束后使用第三有机溶剂淋洗，真空干燥后即得褐色固体艾曲泊帕。以上各物质的结构式如下：合成路线具体为：具体地，步骤(1)中，艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室分别采用聚丙烯、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成；每个反应室均包括侧面的进料口，底部的出料口，以及顶部的三通接口。步骤(2)中，所述钯碳中钯的含量为5～10wt％；所述第一有机溶剂为甲醇或乙醇中的任意一种或两种的组合；调节pH的试剂选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸中的任意一种，调节pH至1～2能够保障中间体成盐充分。步骤(2)中，所述2’-羟基-3’-硝基-联苯-3-羧酸、甲酸铵、钯碳的反应当量比为1:(5～20):(0.1～1)。步骤(3)中，所述第二有机溶剂为甲醇或乙醇中的任意一种或两种的组合；调节pH的试剂选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸中的任意一种。步骤(3)中，所述亚硝酸钠的水溶液中，亚硝酸钠的质量浓度为0.2～0.3g/ml；中间体AQ-2与亚硝酸钠的当量比为1:(0.5～4)；所述亚硝酸钠的水溶液在30min内滴加完毕。步骤(3)中，所述中间体AQ-2与2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮的反应当量比为1:(0.2～3)。反应温度保持在20～25℃之间，温度过高会有杂质产生；调节反应液pH至1～2是为了游离并析出中间体。步骤(3)中，所述重结晶采用的溶剂选自四氢呋喃、水、石油醚、乙酸乙酯、乙醚中的任意一种或多种的组合；优选四氢呋喃的水溶液，同时能够去除有机杂质。步骤(4)中，所述第三有机溶剂为甲醇或乙醇中的任意一种或两种的组合；所述中间体AQ-4与乙醇胺的反应当量比为1:(5～25)。20～25℃为析晶温度，能够保障析晶充分。步骤(4)中，所述真空干燥的温度为75～85℃，时间为40～50h。有益效果：本专利技术对艾曲泊帕传统合成方法进行了改善，结合3D打印技术设计的实体化反应容器，将每个步骤于各反应室中进行串联，先后对原料进行硝基还原、盐酸酸化以及重氮化后再经过偶联、成盐及精制，最终实现了艾曲泊帕的自动化连续合成。该方法无需繁琐的手动操作，快速进行化学合成，以流动化学的方式提高了合成路线的产率，避免了人工操作造成安全性问题。该设计理念同样也减少了原料及溶剂的损耗，实现了艾曲泊帕药物安全、高效、节约、绿色的连续合成，为该药物的制备带来全新的方式以及切实的经济效益。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术做更进一步的具体说明，本专利技术的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。图1为本专利技术艾曲泊帕的合成路线图。图2为本专利技术中三个反应室的结构及连接关系示意图。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。本专利技术艾曲泊帕的合成路线如图1所示。艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室均采用3D打印成型，如图2所示。每个反应室均包括侧面的进料口，底部的出料口，以及顶部的三通接口，三通接口用于接气体泵、减压蒸馏装置等，将各反应室的出料口与进料口通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀。每个反应室高15cm，外宽10cm，内圆半径4cm，进料口高度7cm，出料口高度3cm，出料口管道半径0.2cm，上壁厚度1cm，下壁厚度4cm，左右壁厚度1cm。实施例1(1)于3D打印设备控制面板上添加相关参数，使用钛聚合物进行3D打印成型，完成三个反应室的实体制造；(2)将1.6g2’-羟基-3’-硝基-联苯-3-羧酸(AQ-1)、1.95g甲酸铵、0.15g的10％钯碳溶于50mL甲醇中作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室，缓慢升温至75℃下反应8h，经洗涤、减压蒸馏后于冰浴中用盐酸调节pH至1～2之间，搅拌2h，减压蒸馏去除溶剂，干燥得1.42g深黄色固态中间体AQ-2；(3)向第一反应室中加入3.36mL盐酸(4mol/L)和20mL甲醇，将固态中间体AQ-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾曲泊帕的连续生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)通过3D打印技术得到艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室，将各反应室通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀；/n(2)将2’-羟基-3’-硝基-联苯-3-羧酸、甲酸铵及钯碳加入到第一有机溶剂中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于75℃下反应8h，经洗涤、减压蒸馏后于冰浴中调节pH至1～2之间，搅拌2h，减压蒸馏去除溶剂，干燥得深黄色固态中间体AQ-2；/n(3)向第一反应室中加入第二有机溶剂，将固态中间体AQ-2溶解后调节pH至1～2作为物料Ⅱ，打开第一反应室与第二反应室之间的物料阀，第一反应室接通气体泵，将物料Ⅱ压入第二反应室中，然后缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加过程中持续搅拌反应2h，反应结束后调节pH至8；取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮溶于第二有机溶剂中，通过蠕动泵将其输送至第二反应室中，于20～25℃反应12h后冷却至0～5℃，调节反应液pH至1～2，室温下继续搅拌反应3h后，经减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥得土黄色固态中间体AQ-4；/n(4)向第二反应室内加入第三有机溶剂，使土黄色固态中间体AQ-4溶解作为物料Ⅲ，打开第二反应室与第三反应室之间的物料阀，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅲ压入第三反应室中；将乙醇胺溶于第三有机溶剂中，然后缓慢滴加至第三反应室中，于75℃下搅拌反应0.5h后降至20～25℃搅拌反应8h；反应结束后使用第三有机溶剂淋洗，真空干燥后即得褐色固体艾曲泊帕。/n...

【技术特征摘要】
1.一种艾曲泊帕的连续生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)通过3D打印技术得到艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室，将各反应室通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀；
(2)将2’-羟基-3’-硝基-联苯-3-羧酸、甲酸铵及钯碳加入到第一有机溶剂中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于75℃下反应8h，经洗涤、减压蒸馏后于冰浴中调节pH至1～2之间，搅拌2h，减压蒸馏去除溶剂，干燥得深黄色固态中间体AQ-2；
(3)向第一反应室中加入第二有机溶剂，将固态中间体AQ-2溶解后调节pH至1～2作为物料Ⅱ，打开第一反应室与第二反应室之间的物料阀，第一反应室接通气体泵，将物料Ⅱ压入第二反应室中，然后缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加过程中持续搅拌反应2h，反应结束后调节pH至8；取2-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮溶于第二有机溶剂中，通过蠕动泵将其输送至第二反应室中，于20～25℃反应12h后冷却至0～5℃，调节反应液pH至1～2，室温下继续搅拌反应3h后，经减压蒸馏、洗涤、重结晶、干燥得土黄色固态中间体AQ-4；
(4)向第二反应室内加入第三有机溶剂，使土黄色固态中间体AQ-4溶解作为物料Ⅲ，打开第二反应室与第三反应室之间的物料阀，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅲ压入第三反应室中；将乙醇胺溶于第三有机溶剂中，然后缓慢滴加至第三反应室中，于75℃下搅拌反应0.5h后降至20～25℃搅拌反应8h；反应结束后使用第三有机溶剂淋洗，真空干燥后即得褐色固体艾曲泊帕。


2.根据权利要求1所述的艾曲泊帕的连续生产工艺，其特征在于，步骤(1)中，艾曲泊帕合成步骤对应的三个反应室分别采用聚丙烯、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成；每个反应室均包括侧面的进料口，底部的出料口，以及顶部的三通接口。

【专利技术属性】
技术研发人员：杨大龙，邱江凯，高丽萍，曹婷，
申请(专利权)人：南京恒通医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32