5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈及相关化合物的合成制造技术

本公开内容涉及制备5‑氨基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基‑苯基)‑4‑乙基硫烷基‑1H‑吡唑‑3‑甲腈及相关化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈及相关化合物的合成本申请要求于2017年11月15日提交的美国临时申请号62/586,342的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。在本申请中，引用了各种出版物。这些文件的公开内容在此通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本专利技术所属领域的现状。
本公开内容涉及制备5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈及相关化合物的方法。专利技术背景乙虫清(Ethiprole)，即5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(乙基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈(CAS登录号181587-01-9)，由以下结构式表示：乙虫清属于苯基吡唑化学家族。其充当GABA调节的氯离子通道的阻滞剂，并用于防治昆虫。以下结构的5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈为在乙虫清制备中的重要中间体，并且可通过相应的苯基吡唑的硫醇化制得，"SyntheticCommunications",2012,42,3472-3481公开了在80℃下在MeCN中使用FeBr3/I2络合物作为催化剂，使用二硫化物对苯基吡唑进行硫醇化的方法。该反应具有一些缺点。该催化反应在空气气氛中进行，因此需要氧气；由于反应温度，二硫化物需要具有高沸点的芳族官能团；并且反应时间很长。这些要求使反应不适用于工业方法。首先，极长的反应时间使反应不太有利。其次，通常进行工业反应的惰性条件中将需要向反应中加入氧气，而这是极易爆炸的。于2014年1月30日提交的印度专利申请号331/MUM/2014公开了一种合成烷基硫代吡唑的方法。该反应包括在惰性气氛中在(-20)至50℃的温度范围内，使烷基亚硫酰基卤(alkylsulfenylhalide)、氨基吡唑、胺盐以及选自氯化乙烯和二氯甲烷的溶剂反应。印度专利申请号331/MUM/2014中公开的溶剂易挥发且高度污染，并且被认为具有致癌性，使用时存在很大问题，通过将胺与强酸络合形成的胺盐具有强腐蚀性，并且反应时间长。基于上述方法的缺点，非常希望有一种改进的制备5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈的方法，所述方法适于工业用途，简单，成本低，高效，反应时间短且环境友好，从而克服现有技术的不足。
技术实现思路
本专利技术提供制备式(I)的化合物的方法该方法包括在腈溶剂的存在下，使式(II)的化合物与具有R1-S-S-R1结构的二硫化物和卤化剂反应，所述卤化剂选自硫酰氯、Cl2、Br2、I2、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺，其中R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和苄基；R2选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和环烷基；R3选自卤素、氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、C1-C4烷硫基、未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基亚磺酰基，以及未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰基；且n为1-5的整数。本专利技术还提供制备式(I)的化合物的方法其包括在腈溶剂的存在下，使式(II)的化合物与具有R1-S-S-R1结构的二硫化物和卤化剂的混合物反应，所述卤化剂选自硫酰氯、Cl2、Br2、I2、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺，其中R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和苄基；R2选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和环烷基；R3选自卤素、氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、C1-C4烷硫基、未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基亚磺酰基，以及未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰基，且n为1-5的整数。本专利技术还提供式(III)的化合物，其中R2选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和环烷基；R3选自卤素、氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、C1-C4烷硫基，未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基亚磺酰基，以及未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰基；R4为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的苯基，且n为1-5的整数。本专利技术还提供制备具有以下结构的乙虫清的方法所述方法包括将式(II)的化合物转化为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物根据本专利技术的任意实施方案制备。本专利技术还提供制备具有以下结构的氟虫腈(fipronil)的方法，所述方法包括将式(II)的化合物转化为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物根据本专利技术的任意实施方案制备。本专利技术还提供制备具有式(IV)的化合物的方法，所述方法包括使用氧化剂氧化式(I)的化合物，其中在氧化步骤之前不分离式(I)的化合物而进行氧化，并且其中：R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和苄基；R2选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和环烷基；R3选自卤素、氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、C1-C4烷硫基、未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基亚磺酰基，以及未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰基；且n为1-5的整数。具体实施方式定义在详细阐述本专利申请的主题之前，提供本文中使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语具有与该主题所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。为清楚起见，提供以下定义。除非另外特别说明，否则本文中使用的术语“一个(a)”或“一种(an)”包括单数和复数。因此，术语“一个”、“一种”或“至少一”可在本申请中互换使用。如本文中使用的，术语“约”当与数值结合使用时包括相对于指示值的±10％。此外，本文中针对相同组分或性能的所有范围均包括端点，可独立地组合，并且包括所有中间点和范围。应理解，在提供参数范围的情况下，本专利技术还提供该范围内的所有整数及其十分之一。在整个申请中，各实施方案的描述使用术语“包含”；然而，本领域技术人员将理解，在一些具体实例中，实施方案可替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来描述。在每个这样的实例中，术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在具有与每个这样的术语在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)的化合物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171115 US 62/586,3421.一种制备式(I)的化合物的方法，



所述方法包括在腈溶剂的存在下，使式(II)的化合物与具有式R1-S-S-R1的二硫化物和卤化剂反应，所述卤化剂选自硫酰氯、Cl2、Br2、I2、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺，



其中：
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和苄基；
R2选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和环烷基；
R3选自卤素、氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、C1-C4烷硫基、未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基亚磺酰基，以及未取代或被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基磺酰基；且
n为1-5的整数。


2.根据权利要求1所述的方法，其中腈溶剂选自乙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、丙腈、异戊腈、戊腈、2-甲基丁腈、己腈和异己腈，及其组合。


3.根据权利要求2所述的方法，其中溶剂为乙腈。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法还包括至少一种非腈溶剂。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述非腈溶剂选自一氯苯、甲苯、二甲苯、甲基环己烷、二氯甲烷、氯仿、氯化乙烯和三氟甲苯。


6.根据权利要求1所述的方法，其中卤化剂为硫酰氯。


7.根据权利要求1所述的方法，其中R1为苄基且R2为氰基。


8.根据权利要求1所述的方法，其中R1为三氟甲基且R2为氰基。


9.根据权利要求1所述的方法，其中具有式R1-S-S-R1的二硫化物由相应的硫醇的氧化产生。


10.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物为





11.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物为





12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中二硫化物与式(II)化合物的摩尔比为约1:3至约3:1。


13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中二硫化物与卤化剂的摩尔比为约1:10至约10:1。


14.根据权利要求1所述的方法，其中：
(i)使二硫化物与卤化剂反应，并使所得混合物与式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·福格勒，Y·R·维斯曼，S·穆萨，N·斯特里齐弗，M·格拉巴尼克，M·莫吉尔尼茨基，
申请(专利权)人：阿达玛马克西姆有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL