苯并噁嗪螺吡咯烷酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一类苯并噁嗪螺吡咯烷酮类化合物的制备方法，苯并噁嗪是一类含有氮、氧六元的杂环化合物，具有广的生物活性和应用价值。一直以来，苯并噁嗪类化合物的合成方法相对较少，且往往需要多步合成。本发明专利技术以商业易得的N

【技术实现步骤摘要】
苯并噁嗪螺吡咯烷酮类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于药物及药物中间体的制备
，尤其涉及一类苯并噁嗪类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]苯并噁嗪是一类含有氮、氧原子的杂环化合物，可根据杂原子取代位置的不同分为不同类别的苯并噁嗪。有1,3
‑
苯并噁嗪、3,1
‑
苯并噁嗪和1,4
‑
苯并噁嗪等。苯并噁嗪类化合物具有广的生物活性，在抗虫、抗植物毒性、抗病性、化感等方面具有非常广的应用。其中，3,1
‑
苯并噁嗪类化合物在抗心绞痛、降压作用、抗风湿和植物生长调节等方面也表现出强的生物活性(J.Med.Chem.1995,38,130；J.Med.Chem.1983,26,657；J.Med.Chem.1997,40,105；Chem.
‑
Eur.J.2017,23,703；Molecules 2019,24,4165；Expert Opin.Drug Discovery 2016,11,831)。
[0003]由于3,1
‑
苯并噁嗪广的生物活性，近年来关于其合成研究也得到了一定的发展，目前已知的合成方法主要包括有：1)邻胺基苯甲醇及其衍生物经过氧化环化；2)邻胺基苯甲酸乙酯与RNCS或R2C＝NCN在碱性条件下环化加成；3)邻位双取代的苯胺通过多步反应与转化等方法(Tetrahedron Lett.1983,24,2213；Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,787；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4217；等)。已报到的方法合成工序均较复杂，步骤冗长，反应条件苛刻，往往需要当量的碱或氧化剂。此外，关于4,4
‑
螺3,1
‑
苯并噁嗪类化合物的合成方法目前还鲜有报道(J.Org.Chem.2021,86,4671)
[0004]综上所述，本领域尚缺乏一种反应操作简便、原料易得，原子经济性高、产物类型多样、能工业化合成3,1
‑
苯并噁嗪的方法，该现状亟待解决。

技术实现思路

[0005]本专利技术意在提供一种3,1
‑
苯并噁嗪螺吡咯烷酮类化合物的合成方法，以解决现有合成苯并噁嗪类化合物研究相对较少，且往往需要多步合成等问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：3,1
‑
苯并噁嗪螺吡咯烷酮类化合物的制备方法，加入溶剂，在催化量的铜盐的催化下，将结构式Ⅰ一步催化氧化得到结构式A，将所得产物依次进行过滤、旋转蒸发悬干和柱层析分离，得到3
‑
碳环螺羟吲哚类化合物；
[0007][0008]上述各式中，R1、R2、R3和R4各自独立为H、C1～C
15
烷基、取代的C1～C
15
烷基、C6～C
15
芳基、取代的C6～C
15
芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；
[0009]R5、R6和R8各自独立为H、C1～C
15
烷基、取代的C1～C
15
烷基、C6～C
15
芳基、取代的C6～C
15
芳基、卤素、烷氧基或苄氧基，或通过取代成环；
[0010]R7和R9独立为H、C1～C
15
烷基、取代的C1～C
15
烷基、C6～C
15
芳基、取代的C6～C
15
芳基、苄基、取代的苄基、
‑
COR
1a
、SO2R
1a
。
[0011]进一步的，所述R
1a
为C1～C
15
烷基、C6～C
15
芳基或取代的C6～C
15
芳基。
[0012]进一步的，所述铜盐催化剂为三氟甲磺酸铜、溴化铜、氯化铜和高氯酸铜中的一种或多种。
[0013]进一步的，所述制备方法，其特征在于，所述苯并噁唑啉配体为商业可得的双苯并噁唑啉配体或单苯并噁唑啉配体。
[0014]进一步的，所述双苯并噁唑啉配体的用量为式Ⅰ结构的化合物摩尔量的1～10％。
[0015]进一步的，所述结构式I结构的化合物、铜盐催化剂、双苯并噁唑啉配体和有机溶剂混合所得反应混合物中，结构式I结构的化合物的浓度为0.1～1mmol/L。
[0016]进一步的，所述反应的温度为25～60℃，时间为2～30h。
[0017]进一步的，所述溶解选自氯苯、乙腈、甲苯或其组合。
[0018]进一步的，所述柱层析分离所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1～20:1。
[0019]本专利技术的有益技术效果是：本专利技术发现了一种全新的苯并噁嗪类化合物的合成方法，在少量铜盐的催化下，将结构式Ⅰ化合物直接一步催化氧化反应，从而得到苯并噁嗪类化合物。该方法具有原料简单，易得，底物适用范围广，操作简便，反应效率较高且仅需一步反应即可得到产物等优点。本专利技术制得的苯并噁嗪类化合物常表现出抗心绞痛、抗风湿和降压作用等生物活性，因此在医药领域有着十分重要的应用前景。
具体实施方式
[0020]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0021]实施例1
[0022]实施例1将L(0.024mmol)，CuBr2(0.02mmol)，Cu(OAc)2(0.02mmol)，加入到25mL反应管中，加入3ml混合溶剂甲苯:乙腈＝2:1，在常温下搅拌2h,然后加入原料1
‑
1(0.2mmol)及H2O(8.0mmol)，将温度升至60℃，继续搅拌反应，TLC跟踪至原料1
‑
1消失。制得产物A
‑
1，产率为77％。
[0023][0024]制备得到的A
‑
1的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱检测数据为：黄色固体,24h,46.8mg,77％yield.1H NMR(600MHz,Chloroform
‑
d)δ7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.34
‑
7.28(m,3H),7.17
‑
7.13(m,1H),6.90
‑
6.86(m,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.25(d,J＝9.6Hz,1H),4.65(d,J＝14.6Hz,2H),4.47(d,J＝14.6Hz,1H)，4.34(brs,1H),3.48
‑
3.43(m,1H),3.34
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.3,1
‑
苯并噁嗪螺吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，加入溶剂，在催化量的铜盐的催化下，将结构式Ⅰ一步催化氧化得到结构式A，上述各式中，R1、R2、R3和R4各自独立为H、C1～C
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烷基、取代的C1～C
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烷基、C6～C
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芳基、取代的C6～C
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芳基、卤素、烷氧基或苄氧基；R5、R6和R8各自独立为H、C1～C
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烷基、取代的C1～C
15
烷基、C6～C
15
芳基、取代的C6～C
15
芳基、卤素、烷氧基或苄氧基，或通过取代成环；R7和R9独立为H、C1～C
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烷基、取代的C1～C
15
烷基、C6～C
15
芳基、取代的C6～C
15
芳基、苄基、取代的苄基、
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COR
1a
、SO2R
1a
。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述R
1a
为C1～C
15...

【专利技术属性】
技术研发人员：任海，彭玉生，石军，宋俊蓉，吴伟，
申请(专利权)人：贵州省天然产物研究中心，
类型：发明
国别省市：