羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中X、Ar1、Ar2、L、n、m及R1如说明书中所阐述；其制备、其医药上可接受的盐，及其作为医药的用途，含有一种或多种式(I)化合物的医药组合物，以及尤其其作为半乳糖凝集素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟基杂环烷
‑
氨甲酰基衍生物


[0001]本专利技术涉及作为半乳糖凝集素
‑
3抑制剂的式(I)化合物及其在预防/防治或治疗与结合至天然配体的半乳糖凝集素
‑
3相关的疾病及病症的用途。本专利技术还涉及相关方面，包含用于制备该化合物的方法、含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物及其作为半乳糖凝集素
‑
3抑制剂的医疗用途。式(I)化合物可尤其以单一药剂形式使用或与一种或多种治疗剂组合使用。

技术介绍

[0002]半乳糖凝集素基于在其特有的～130个氨基酸(aa)碳水化合物识别结构域(CRD)内发现的保守β
‑
半乳糖苷结合位点而定义为蛋白质家族(Barondes SH等人，Cell 1994；76,597
‑
598)。人类、小鼠及大鼠基因组序列揭示，在一个哺乳动物基因组中存在至少16种保守半乳糖凝集素及半乳糖凝集素样蛋白质(Leffler H.等人，Glycoconj.J.2002,19,433
‑
440)。迄今已鉴别出以下三种半乳糖凝集素亚类：原型半乳糖凝集素，其含有一个碳水化合物识别结构域(CRD)；嵌合半乳糖凝集素，其由融合于CRD上的富脯氨酸及富甘氨酸短区段的异常串联重复组成；及串联重复型半乳糖凝集素，其含有两个由连接体连接的不同串联CRD(Zhong X.,Clin Exp Pharmacol Physiol.2019；46:197
‑
203)。因半乳糖凝集素可以双价方式或以多价方式结合，所以它们可例如交联细胞表面糖共轭物以触发细胞信号传导事件。通过此机制，半乳糖凝集素调节众多种生物过程(Sundblad V.等人，Histol Histopathol 2011；26:247
‑
265)。
[0003]半乳糖凝集素
‑
3(Gal
‑
3)是半乳糖凝集素家族中的唯一嵌合类型，其具有32
‑
35kDa的分子量且由人类中的250个氨基酸残基、高度保守的CRD及非典型N
‑
末端结构域(ND)组成。半乳糖凝集素
‑
3直至高浓度(100μM)也是单体，但可在远低浓度下与配体聚集，这由其N
‑
末端非CRD区域通过尚未完全了解的寡聚机制所促进(Johannes,L.等人，Journal of Cell Science 2018；131,jcs208884)。
[0004]Gal
‑
3广泛分布于身体中，但水平表达水平在不同器官中有所不同。根据其细胞外或细胞内定位，其可显示各种生物功能，包含免疫调节、宿主
‑
病原体相互作用、血管生成、细胞迁移、伤口愈合及细胞凋亡(Sundblad V.等人，Histol Histopathol 2011；26:247
‑
265)。Gal
‑
3高度表达于许多人类肿瘤及细胞类型(例如髓细胞、发炎性细胞(巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞等)、成纤维细胞及心肌细胞)中(Zhong X.等人，Clin Exp Pharmacol Physiol.2019；46:197
‑
203)，这指示Gal
‑
3参与调控发炎性及纤维化过程(Henderson NC.等人，Immunological Reviews 2009；230:160
‑
171；Sano H.等人，J Immunol.2000；165(4):2156
‑
64)。另外，Gal
‑
3蛋白水平表达水平在某些病理学病状(例如肿瘤及发炎)下有所上调(Chiariotti L.等人，Glycoconjugate Journal 2004 19,441
‑
449；Farhad M.等人，OncoImmunology 2018,7:6,e1434467)。
[0005]有多条证据证实，Gal
‑
3在功能上参与发炎性/自体免疫疾病的发生，该疾病是(例如)哮喘(Gao P.等人，Respir Res.2013,14:136；Rao SP等人，Front Med(Lausanne)2017；
4:68)、类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病、斑块型银屑病(Lacina L.等人，Folia Biol(Praha)2006；52(1
‑
2):10
‑
5)、特应性皮炎(Saegusa J.等人，Am J Pathol.2009,174(3):922
‑
31)、子宫内膜异位症(Noel JC等人，Appl Immunohistochem Mol Morphol.2011 19(3):253
‑
7)或病毒性脑炎(Liu FT等人，Ann N Y Acad Sci.2012；1253:80
‑
91；Henderson NC,等人，Immunol Rev.2009；230(1):160
‑
71；Li P等人，Cell 2016；167:973
‑
984)。最近，Gal
‑
3已成为以下各项中的关键参与者：慢性发炎及器官纤维生成发展，该器官是(例如)肝(Henderson NC等人，PNAS2006；103:5060
‑
5065；Hsu DK等人，Int J Cancer.1999,81(4):519
‑
26)、肾(Henderson NC等人，Am.J.Pathol.2008；172:288
‑
298；Dang Z.等人，Transplantation.2012,93(5):477
‑
84)、肺(Mackinnon AC等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med 2012,185:537
‑
546；Nishi Y.等人，Allergol Int.2007,56(1):57
‑
65)、心脏(Thandavarayan RA等人，Biochem Pharmacol.2008,75(9):1797
‑
806；Sharma U.等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.2008；294(3):H1226
‑
32)以及神经系统(Burguillos MA等人，Cell Rep.2015,10(9):1626
‑
1638)；及角膜新生血管形成(Chen WS.等人，Investigative Ophthalmology&Visual Science 2017，第58卷，9
‑
20)。另外，发现Gal
‑
3与瘢痕瘤组织真皮增厚(Arci本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中n及m各自独立地代表整数1或2，使得n+m等于2或3；X代表O或NR2；其中R2代表氢、C1‑3‑
烷基、
‑
CO
‑
H、
‑
SO2‑
C1‑3‑
烷基或
‑
CO
‑
C1‑3‑
烷基；Ar1代表
·
芳基，其经单
‑
、二
‑
、三
‑
、四
‑
或五取代，其中取代基独立地选自卤素；甲基；氰基；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；及NR
N11
R
N12
，其中R
N11
代表氢且R
N12
代表羟基
‑
C2‑3‑
烷基，或R
N11
及R
N12
与其所附接的氮原子一起形成选自吗啉
‑4‑
基、氮杂环丁烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑1‑
基及哌啶
‑1‑
基的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基未经取代或经羟基单取代；
·
5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自卤素、甲基、氰基及甲氧基；或
·
9元杂芳基或10元杂芳基，其中所述9元杂芳基或10元杂芳基独立地未经取代或经甲基单取代；R1代表
·
羟基；
·
C1‑3‑
烷氧基；
·
‑
O
‑
CO
‑
C1‑3‑
烷基；
·
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
OH；或
·
‑
O
‑
CH2‑
CO
‑
R
1X
，其中R
1X
代表羟基；吗啉
‑4‑
基；或
‑
NR
N21
R
N22
，其中R
N21
及R
N22
与其所附接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑1‑
基及哌啶
‑1‑
基的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基经羟基单取代；L代表直接键、亚甲基或亚乙基；且Ar2代表
·
苯基或5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基或5元杂芳基或6元杂芳基独立地未经
取代或经单
‑
、二
‑
或三取代；其中取代基独立地选自C1‑6‑
烷基、C3‑6‑
环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6‑
环烷基、C1‑3‑
氟烷基、C1‑3‑
氟烷氧基、C1‑3‑
烷氧基、卤素、吗啉
‑4‑
基、氨基、乙炔基及氰基；
·
9元双环杂芳基或10元双环杂芳基，其中所述9元双环杂芳基或10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自甲基、甲氧基及卤素；或
·
萘基；或其医药上可接受的盐。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物也是式(I
S
)化合物：或其医药上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ar1代表经二
‑
或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自卤素、甲基及氰基；其中所述取代基中的至少一者连接于所述苯基的元位或对位；或其医药上可接受的盐。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ar1代表
或其医药上可接受的盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物；其中R1代表甲氧基；或其医药上可接受的盐。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L代表直接键；或其医药上可接受的盐。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Ar2代表经单
‑
或二取代的苯基，其中该取代基独立地选自C1‑4‑
烷基、C1‑3‑
烷氧基、卤素及氰基；或其医药上可接受的盐。8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中片段
‑
L
‑
Ar2代表：
或其医药上可接受的盐。9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
碘苯基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氰基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
甲氧基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
甲基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
氟苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑4‑
(4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
2
‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4R)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
碘苯基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氰基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
甲氧基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
甲基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
氟苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
溴
‑
2,3
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑4‑
(4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡
喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二溴苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
甲基苯基)
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3R,4S)
‑4‑
羟基四氢呋喃
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酰胺；(2R,3R,4S,5R,6R)
‑
N
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氰基苯基)
‑5‑
羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑
N
‑
((3S,4S)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3,4,5
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：