一种吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的晶型、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种吡唑基

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑基
‑
氨基
‑
嘧啶基衍生物的晶型、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种吡唑基
‑
氨基
‑
嘧啶基衍生物的晶型、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]JAK
‑
STAT通路在机体介导多种细胞因子的胞内信号传导。早有研究表明，在AD患者皮损中存在多种炎症细胞因子水平升高，如Th1(γ
‑
干扰素)、Th2(IL
‑
4、IL
‑
13、IL
‑
31)、Th22(IL
‑
22)细胞因子，提示AD发病与JAK
‑
STAT通路密切相关。IL
‑
4、IL
‑
13与IL
‑
4受体α和γ、IL
‑
13受体α1结合后可激活JAK1/3，促使STAT3/6磷酸化。STAT3可通过下调与KC分化相关的蛋白从而破坏皮肤屏障完整性；STAT6可上调参与AD发病的趋化因子，Th0细胞通过JAK1/3
‑
STAT6途径分化为Th2细胞致AD发病。嗜酸性粒细胞是AD最重要的效应细胞之一。IL
‑
5与其受体β链复合物通过JAK2
‑
STAT1/5途径参与调控嗜酸性粒细胞增殖、存活和效能的过程。激活的嗜酸性粒细胞被高Th2免疫环境中表皮细胞释放的参与AD发病的趋化因子吸引到皮肤，进一步加重AD病情。
[0003]目前在研的JAK抑制剂，进展较快的有Japan Tobacco的Delgocitinib(已上市)、Incyte的Ruxolitinib(已上市)和Pfizer的Tofacitinib(II期)。结果显示，Delgocitinib在治疗AD的III期临床研究中显著改善了患者的临床评分；Ruxolitinib治疗AD的II期和III期研究结果表明该药物具有快速止痒和抗炎作用，耐受性良好；在Tofacitinib的一项II期研究中，2％软膏治疗AD患者4周后EASI评分显著改善，局部耐受性和安全性良好。此外，国内用于治疗AD的在研JAK抑制剂，包括苏州泽璟生物的盐酸杰克替尼乳膏和江苏恒瑞的SHR0302碱软膏也分别进入I/II和II/III期，然而，目前AD局部治疗仍不能满足临床需求，继续开发更安全有效的JAK抑制剂可改善现有治疗药物不足的现状，提高特应性皮炎患者治疗效果和生活质量，具有重大的意义和市场前景。
[0004]临床前研究发现，LNK01004(其结构如下所示)是一种泛Janus激酶(JAK)抑制剂，对JAK1、JAK2、TYK2有较强的抑制作用，体内外可同时抑制多个细胞因子诱导的p
‑
STAT信号通路。体内外实验结果显示，LNK01004既可抑制免疫细胞中细胞因子诱导的p
‑
STAT信号通路，皮肤涂抹也可有效抑制皮肤组织中银屑病或特应性皮炎相关细胞因子诱导的p
‑
STAT信号通路，不同于Ruxolitinib和Tofacitinib，LNK01004还能够抑制角质细胞的增殖。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种吡唑基
‑
氨基
‑
嘧啶基衍生物的晶型、制备方法及应用，该晶型满足如下效果优势中一个或多个：具有良好的物理、化学性质、固态稳定性、良好的溶解度、低引湿性以及良好的制剂工艺可加工性。
[0007]本专利技术提供了一种化合物1的晶型I；
[0008][0009]所述晶型I使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射图在下述位置具有衍射峰：8.60
°±
0.2
°
、10.25
°±
0.2
°
、11.96
°±
0.2
°
、14.35
°±
0.2
°
、15.39
°±
0.2
°
、16.59
°±
0.2
°
、17.06
°±
0.2
°
和18.16
°±
0.2
°
。
[0010]在某一方案中，所述晶型I以2θ角表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述的一个或多个位置有衍射峰：12.77
°±
0.2
°
、13.48
°±
0.2
°
、14.04
°±
0.2
°
、17.27
°±
0.2
°
、18.83
°±
0.2
°
、20.52
°±
0.2
°
、20.77
°±
0.2
°
、21.45
°±
0.2
°
、22.12
°±
0.2
°
、22.79
°±
0.2
°
、23.55
°±
0.2
°
、24.04
°±
0.2
°
、24.40
°±
0.2
°
、25.08
°±
0.2
°
、25.87
°±
0.2
°
、26.51
°±
0.2
°
、26.73
°±
0.2
°
、26.89
°±
0.2
°
、27.36
°±
0.2
°
和28.29
°±
0.2
°
。
[0011]在某一方案中，所述晶型I以2θ角表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述的一个或多个位置有衍射峰：28.93
°±
0.2
°
、29.42
°±
0.2
°
、30.63
°±
0.2
°
、33.00
°±
0.2
°
、33.37
°±
0.2
°
、34.43
°±
0.2
°
和37.09
°±
0.2
°
。
[0012]在某一方案中，所述晶型I以2θ角表示的X射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：
[0013][0014][0015]在某一方案中，所述晶型I以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0016]在某一方案中，所述晶型I的差示扫描量热图在207.4℃～209.2℃处有一个吸热本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物1的晶型I，其特征在于，所述晶型I使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射图在下述位置具有衍射峰：8.60
°±
0.2
°
、10.25
°±
0.2
°
、11.96
°±
0.2
°
、14.35
°±
0.2
°
、15.39
°±
0.2
°
、16.59
°±
0.2
°
、17.06
°±
0.2
°
和18.16
°±
0.2
°
；2.如权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I满足如下一个或多个条件：(1)所述晶型I以2θ角表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述的一个或多个位置有衍射峰：12.77
°±
0.2
°
、13.48
°±
0.2
°
、14.04
°±
0.2
°
、17.27
°±
0.2
°
、18.83
°±
0.2
°
、20.52
°±
0.2
°
、20.77
°±
0.2
°
、21.45
°±
0.2
°
、22.12
°±
0.2
°
、22.79
°±
0.2
°
、23.55
°±
0.2
°
、24.04
°±
0.2
°
、24.40
°±
0.2
°
、25.08
°±
0.2
°
、25.87
°±
0.2
°
、26.51
°±
0.2
°
、26.73
°±
0.2
°
、26.89
°±
0.2
°
、27.36
°±
0.2
°
和28.29
°±
0.2
°
；优选还在下述的一个或多个位置有衍射峰：28.93
°±
0.2
°
、29.42
°±
0.2
°
、30.63
°±
0.2
°
、33.00
°±
0.2
°
、33.37
°±
0.2
°
、34.43
°±
0.2
°
和37.09
°±
0.2
°
；(2)所述晶型I的差示扫描量热图在207.4℃～209.2℃处有一个吸热峰；(3)所述晶型I的热重分析图从30.07℃～208.96℃，重量损失为0.0％。3.如权利要求2所述晶型I，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：高羽军，吴建，李晓东，迈克尔，
申请(专利权)人：凌科药业杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：