一种磺酰胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种磺酰胺类化合物及其应用，具体提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其具有较好的JAK1激酶抑制活性和针对JAK2激酶的选择性。和针对JAK2激酶的选择性。和针对JAK2激酶的选择性。

【技术实现步骤摘要】
一种磺酰胺类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种磺酰胺类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAK)是一类细胞内非受体型酪氨酸激酶，其通过JAK
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STAT通路转导细胞因子介导的信号。人类JAK激酶家族中存在4个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。该家族由两个相邻的激酶结构域JH1和JH2的存在来定义，其中JH1执行参与通路激活的磷酸化，而JH2调控JH1的功能(Thomas等，2015British Journal of Cancer 113,365
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371)。
[0003]在细胞因子刺激后，这些细胞质酪氨酸激酶可以与膜细胞因子受体，例如共同γ
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链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白结合。(Murray等，2007Immunol.178(5):2623
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2629)。大约40种细胞因子受体通过这四种JAK与它们的7种下游底物即STAT家族成员的组合发出信号(Ghoreschi等，2009Immunol Rev.228(l):273
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287)。
[0004]所述JAK
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STAT信号通路通过细胞外部的细胞因子与细胞核之间的信号转导来引起调控基因的激活，并在许多生物学过程，例如凋亡和炎症中发挥重要作用。因此，功能失调的JAK
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STAT通路可能引起大量疾病，例如癌症和免疫系统相关的疾病。
[0005]研究表明，尽管对JAK靶点的阻断可以有效地控制和缓解疾病，但第一代JAK抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)和巴瑞替尼(baricitinib))由于安全性和耐受性的问题限制了剂量使用，使其未能充分发挥治疗潜力。(Fleischmann等，Curr.Opin.Rheumatol.24:335
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341,2012；Riese等，BestPract.Res.Clin.Rheumatol.24:513
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526,2010)。即使与其他激酶家族相比这两种药物对JAK激酶的选择性更高，但这些抑制剂对于JAK家族内的激酶来说不具有较好的选择性。这些安全性方面的不良副作用可能是对由JAK2和JAK3介导的EPO和IL
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15信号传导的抑制而引起的。(Jost等，2013Annu.Rev.Immunol.31:163
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194；Kennedy等，2000J.Exp.Med.191:771
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780；Richmond等，2005Trends Cell Biol.15:146
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155)。高选择性的JAK1抑制剂开发有重要的临床意义，通过对JAK1激酶活性的抑制来调节免疫活性，可以证明其在不同的免疫疾病治疗中的作用，同时避免了JAK2依赖性红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)信号传导的抑制所带来的不良副作用和使用限制。(Murray 2007J.Immunol.178,2623
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2629；Kisseleva等，2002Gene,285,1
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24；O'Shea等，2002Cell 109,S121
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S131；Neubauer等，1998Cell 93(3),397
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409；Parganas等，1998Cell 93(3),385
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95)。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是现有的选择性JAK1抑制剂结构较为单一，而提供了一种磺酰胺类化合物及其应用，其具有较好的JAK1激酶抑制活性和针对JAK2激酶的选择性。
[0007]本专利技术提供了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0008][0009]其中，R1为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基或被一个或多个R1‑2取代的C3‑6环烷基；
[0010]各R1‑1分别独立地为卤素、C1‑6烷氧基或氘；
[0011]各R1‑2分别独立地为卤素或氘。
[0012]在本专利技术的某些优选实施方案中，所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本专利技术任一方案所述(简称“在一些实施方式中”)。
[0013]在一些实施方式中，所述R1为C1‑6烷基、C3‑6环烷基或被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基。
[0014]在一些实施方式中，所述R1为C1‑6烷基或被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基。
[0015]在一些实施方式中，所述R1为C1‑6烷基。
[0016]在一些实施方式中，各R1‑1分别独立地为卤素或C1‑6烷氧基，优选为卤素。
[0017]在一些实施方式中，各R1‑2分别独立地为卤素。
[0018]在一些实施方式中，所述R1中，所述“C1‑6烷基”和所述“被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基”中的C1‑6烷基分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为乙基、正丙基、正丁基或异丁基，更优选为正丙基。
[0019]在一些实施方式中，所述R1中，所述“C3‑6环烷基”和所述“被一个或多个R1‑2取代的C3‑6环烷基”中的“C3‑6环烷基”分别独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丁基。
[0020]在一些实施方式中，所述R1‑1中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
[0021]在一些实施方式中，所述R1‑2中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
[0022]在一些实施方式中，所述R1‑1中，所述“C1‑6烷氧基”分别独立地为C1‑4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
[0023]在一些实施方式中，所述R1为为优选为
[0024]在一些实施方式中，所述如式(I)所示的化合物选自如下任一化合物：
[0025][0026]本专利技术还提供了一种药物组合物，其包括：
[0027](1)上述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)药学上可接受的辅料。
[0028]本专利技术还提供了上述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物在制备JAK1抑制剂中的应用；
[0029]在所述应用中，所述JAK1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：按照本领域常规方法制成试剂盒，为JAK1抑制效果提供快速检测。
[0030]本专利技术还提供了上述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防JAK1相关的疾病，例如类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、炎症性肠炎或特应性皮炎。
[0031]定义和说明
[0032]除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基或被一个或多个R1‑2取代的C3‑6环烷基；各R1‑1分别独立地为卤素、C1‑6烷氧基或氘；各R1‑2分别独立地为卤素或氘。2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为C1‑6烷基、C3‑6环烷基或被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基；优选为C1‑6烷基或被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基；更优选为C1‑6烷基。3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：(1)各R1‑1分别独立地为卤素或C1‑6烷氧基，优选为卤素；和(2)各R1‑2分别独立地为卤素。4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：(1)所述R1中，所述“C1‑6烷基”和所述“被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基”中的C1‑6烷基分别独立地为C1‑4烷基；(2)所述R1中，所述“C3‑6环烷基”和所述“被一个或多个R1‑2取代的C3‑6环烷基”中的“C3‑6环烷基”分别独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(3)所述R1‑1中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘；(4)所述R1‑2中，所述“卤素”分别独立地为氟、氯、溴或碘；和(5)所述R1‑1中，所述“C1‑6烷氧基”分别独立地为C1‑4烷氧基。5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：(1)所述R1中，所述“C1‑6烷基”和所述“被一个或...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏琳，李晓东，万昭奎，迈克尔，
申请(专利权)人：凌科药业杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：