三环JANUS激酶1抑制剂及其组合物和方法技术

本发明专利技术提供了一类新的治疗剂，所述治疗剂是Janus激酶1的安全有效的抑制剂，本发明专利技术还提供了其药物组合物、制备方法及其在各种不同疾病和障碍(例如炎性疾病、免疫介导性疾病或癌症)的治疗中的用途。症)的治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三环JANUS激酶1抑制剂及其组合物和方法
[0001]优先权要求和相关专利申请
[0002]本申请要求2018年11月1日提交的美国临时申请系列号62/754,029的优先权利益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术总的来说涉及用于治疗性用途的新的化合物和方法。更具体来说，本专利技术涉及一类新的治疗剂，它们是Janus激酶1的安全有效的抑制剂。本专利技术还涉及这些化合物的药物组合物和它们的制备方法以及在各种不同疾病和障碍(例如炎性疾病、免疫介导性疾病或癌症)的治疗中的用途。

技术介绍

[0004]Janus激酶(JAK)是一类细胞内非受体型酪氨酸激酶，其通过Janus激酶
‑
转录信号转导激活物(JAK
‑
STAT)通路转导细胞因子介导的信号。在人类中，在JAK酶家族中存在4个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。该家族由两个相邻的激酶结构域JH1和JH2的存在来定义，其中JH1执行参与通路激活的磷酸化，而JH2调控JH1的功能(Thomas等，2015 British Journal of Cancer 113,365
–
371)。
[0005]这些细胞质酪氨酸激酶与膜细胞因子受体例如共同γ
‑
链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白结合。(Murray等，2007Immunol.178(5):2623
‑
2629)。大约40种细胞因子受体通过这四种JAK与它们的7种下游底物即STAT家族成员的组合发出信号。(Ghoreschi等，2009 Immunol Rev.228(l):273
‑
287)。
[0006]所述JAK
‑
STAT信号通路通过细胞外部的化学信号与细胞核的通讯，通过转录引起基因的激活，在许多基础生物学过程例如凋亡和炎症中发挥重要作用。功能失调的JAK
‑
STAT通路可能引起大量疾病，例如癌症和影响免疫系统的疾病。
[0007]JAK1和JAK3是共同γ
‑
链细胞因子受体复合物的组分，并且任一者的阻断都抑制由炎性细胞因子白介素(IL)
‑
2、4、7、9、15和21引起的信号传导。(Ghoreschi等，2009Immunol Rev.228(l):273
‑
287)。相比之下，其他病理学相关的细胞因子例如IL
‑
6则唯一地依赖于JAK1(Guschin等，EMBO J.14(7):1421
‑
1429,1995)，并且在类风湿性关节炎中的临床效能已通过用IL
‑
6受体中和抗体托珠单抗(tocilizumab)阻断IL
‑
6得以证实。(Maini等，2006Arthritis Rheum.54(9):28 17
‑
2829)。
[0008]以前的研究显示，JAK1为免疫系统的发育、功能和体内平衡所需，并且JAK1缺乏是围产期致死的。(Schindler等，2007J.Biol Chem.282(28):20059
‑
20063)。JAK2缺乏在小鼠中也是致死的，其中JAK2胚胎在受孕后第12至13天之间由于红细胞生成的不足而死亡。(Neubauer等，1998Cell 93(3):397
‑
409)。JAK3缺乏已在人类中描述，并在生命的最初几个月中表现为严重的综合免疫缺陷，具有例如生长迟缓、严重和反复感染、鹅口疮和腹泻等症状。JAK3缺乏的婴儿缺少循环T细胞和NK细胞并具有异常的B细胞功能。此外，TYK2缺乏已在人类中描述，表现为抗微生物应答受损、血清IgE升高和特应性皮炎(Minegishi等，
2006Immunity 25(5):745
‑
755)。
[0009]在类风湿性关节炎和其他自身免疫性障碍的治疗中，抗细胞因子疗法已变成标准。多个临床试验证实了在类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和溃疡性结肠炎中统计显著的效能。(Kremer等，2009Arthritis Rheum.60(7):1895
‑
1905；Riese等，2010Best Pract.Res.Clin.Rheumatol.24(4):5 13
‑
526；Fleischmann等，巴瑞克替尼(baricitinib)在患有类风湿性关节炎的老年患者中的安全性和效能(Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis)，RMD Open 2017；3:e000546)。
[0010]尽管存在多种多样的治疗选项，但许多患有自身免疫性疾病的患者未能经历疾病活动的实质性降低。尽管研究显示JAK阻断可以有效地管控疾病并实现缓解，但第一代JAK抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)和巴瑞克替尼(baricitinib))未能充分发挥其潜力，至少部分是由于它们的耐受性和安全性问题限制了剂量。(Fleischmann等，Curr.Opin.Rheumatol.24:335
‑
341,2012；Riese等，BestPract.Res.Clin.Rheumatol.24:513
‑
526,2010)。即使这两种化合物与其他激酶家族相比对JAK的选择性更高，但这些抑制剂对于JAK家族内的激酶来说可能不具有最佳选择性。这些效应可能是由于分别通过JAK2和JAK3的EPO和IL
‑
15信号传导的抑制而引起的。(Jost等，2013Annu.Rev.Immunol.31:163
‑
194；Kennedy等，2000J.Exp.Med.191:771
‑
780；Richmond等，2005Trends Cell Biol.15:146
‑
155)。通过JAK1激酶活性的抑制调节免疫活性，可以证明在各种不同免疫障碍的治疗中是有用的，同时避免了JAK2依赖性红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)信号传导。(Murray2007J.Immunol.178,2623
‑
2629；Kisseleva等，2002Gene,285,1
‑
24；O'Shea等，2002Cell 109,S121
‑
S131；Neubauer等，1998Cell 93(3),397
‑
409；Parganas等，1998Cell 93(3),385
‑
95)。
[0011]因此，尽管当前存在用于与JAK1相关的炎性疾病、免疫介导性疾病或癌症和其他疾病的治疗选项，但对于与现有治疗剂相比具有改进的效力和选择性且副作用更少的新的JAK1抑制剂，仍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有结构式(I)：其中R1选自氢、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
、COOR
’
和CONR
’
R”；R2选自被NR
’
C(＝O)R
x
、NR
’
C(＝O)OR
x
、NR
’
C(＝O)NR
x
R
y
、C(＝O)NR
x
R
y
、NR
’
SO2R
x
、NR
’
SO2NR
x
R
y
、CR
’
R”SO2R
x
或CR
’
R”SO2NR
x
R
y
取代的C3‑
C
10
环烷基、双环烷基、螺环或桥接环烷基；每个R3独立地选自氢、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
、COOR
’
和CONR
’
R”；R4是选自氢、卤素、CN、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
和NHR
’
的基团；R
x
和R
y
中的每个独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，并且R
x
和R
y
可以一起形成3至7元环，并且R
x
和R
y
中的每个任选地被卤素、CN、OR
’
、NR
’
R”、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；R
’
和R”中的每个独立地选自氢和C1‑
C6未取代和取代的烷基，并且R
’
和R”可以一起形成3至7元环；并且n是1或2，或其可药用形式或同位素衍生物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H，所述化合物具有结构式(II)：3.根据权利要求2所述的化合物，其中n是1，所述化合物具有结构式(III)：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，所述化合物具有结构式(IV)：5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R1和R4两者都是H。6.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R1是甲基并且R4是H。7.根据权利要求1、2和4
‑
6中任一项所述的化合物，其中n是1。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是H。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R4是H，n是1，所述化合物具有结构式(V)：10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是H，所述化合物具有结构式(VI)：11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R2包含：
其中每个R
L
独立地是(CH2)
m
，并且m独立地是0、1、2或3，其中当m是0时，相应的桥不存在；前提是至少一个m不是0。12.根据权利要求11所述的化合物，其中不超过一个R
L
不存在。13.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m独立地是1、2或3。14.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m是1。15.根据权利要求11所述的化合物，其中每个m是2。16.根据权利要求11
‑
15中任一项所述的化合物，其中R2包含：其中R5是R
x
或NR
x
R
y
，其中R
x
和R
y
中的每个独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，并且R
x
和R
y
可以一起形成3至7元环，并且R
x
和R
y
中的每个任选地被卤素、CN、OR
’
、NR
’
R”、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是当R5是R
x
时，R
x
不是H。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R5是R
x
。18.根据权利要求17所述的化合物，其中R
x
是直链或支链C1‑
C6烷基。19.根据权利要求18所述的化合物，其中R
x
是直链或支链C2‑
C4烷基。20.根据权利要求17所述的化合物，其中R
x
是正丙基或异丙基。21.根据权利要求16所述的化合物，其中R5是NR
x
R
y
。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R
x
和R
y
之一是H。23.根据权利要求21所述的化合物，其中所述R
x
和R
y
以及NR
x
R
y
中的N一起形成3至5元杂环基，其任选地被卤素、CN、OR
’
、NR
’
R”、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代。24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述杂环基是4元杂环基。25.根据权利要求16
‑
24中任一项所述的化合物，其中每个R
L
是CH2。26.一种化合物，其具有结构式(VII)：
其中R1选自氢、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
、COOR
’
和CONR
’
R”；每个R3独立地选自氢、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
、COOR
’
和CONR
’
R”；R4是选自氢、卤素、CN、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
和NHR
’
的基团；R5是R
x
或NR
x
R
y
，其中R
x
和R
y
中的每个独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，并且R
x
和R
y
可以一起形成3至7元环，并且R
x
和R
y
中的每个任选地被卤素、CN、OR
’
、NR
’
R”、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是当R5是R
x
时，R
x
不是H；每个R
L
独立地是(CH2)
m
，并且m独立地是0、1、2或3，其中当m是0时，相应的桥不存在；前提是至少一个m不是0；R
’
和R”中的每个独立地选自氢和C1‑
C6未取代和取代的烷基，并且R
’
和R”可以一起形成3至7元环；并且n是1或2，或其可药用形式或同位素衍生物。27.根据权利要求26所述的化合物，其中不超过一个R
L
不存在。28.根据权利要求26所述的化合物，其中每个m独立地是1、2或3。29.根据权利要求26所述的化合物，其中每个m是1。30.根据权利要求26所述的化合物，其中每个m是2。31.根据权利要求26
‑
30中任一项所述的化合物，其中R4是H。32.根据权利要求26
‑
32中任一项所述的化合物，其中R1是H。33.根据权利要求26
‑
32中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。34.根据权利要求26
‑
33中任一项所述的化合物，其中n是1。35.根据权利要求31或34所述的化合物，其中R4是H并且n是1，所述化合物具有结构式(VIII)：
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R1是甲基并且R3是H。37.根据权利要求35所述的化合物，其中R1和R3两者都是H，所述化合物具有结构式(IX)：38.根据权利要求37所述的化合物，其中每个R
L
是CH2，所述化合物具有结构式(X)：39.根据权利要求26
‑
38中任一项所述的化合物，其中R5是R
x
。40.根据权利要求39所述的化合物，其中R
x
是直链或支链C1‑
C6烷基。41.根据权利要求39所述的化合物，其中R
x
是直链或支链C2‑
C4烷基。42.根据权利要求39所述的化合物，其中R
x
是正丙基或异丙基。43.根据权利要求26
‑
38中任一项所述的化合物，其中R5是NR
x
R
y
。44.根据权利要求43所述的化合物，其中R
x
和R
y
之一是H。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中所述R
x
和R
y
与NR
x
R
y
中的N一起形成3至5元杂环基，其任选地被卤素、CN、OR
’
、NR
’
R”、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代。46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述杂环基是4元杂环基。47.根据权利要求37所述的化合物，其中每个R
L
是(CH2)2。48.根据权利要求1
‑
47中任一项所述的化合物，其选自表1。49.根据权利要求48所述的化合物，其选自表1A。50.根据权利要求1
‑
49中任一项所述的化合物，其具有代替氢的一个或多个氘原子。51.根据权利要求50所述的化合物，其一个氢被氘原子代替。52.一种药物组合物，其包含在哺乳动物包括人类中有效治疗或减轻一种或多种疾病或障碍的根据权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂。53.一种药物组合物，其包含具有结构式(I)的化合物：其中R1选自氢、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
、COOR
’
和CONR
’
R”；R2选自被NR
’
C(＝O)R
x
、NR
’
C(＝O)OR
x
、NR
’
C(＝O)NR
x
R
y
、C(＝O)NR
x
R
y
、NR
’
SO2R
x
、NR
’
SO2NR
x
R
y
、CR
’
R”SO2R
x
或CR
’
R”SO2NR
x
R
y
取代的C3‑
C
10
环烷基、双环烷基、螺环或桥接环烷基；每个R3独立地选自氢、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
、COOR
’
和CONR
’
R”；R4是选自氢、卤素、CN、C1‑
C6未取代或取代的烷基、OR
’
和NHR
’
的基团；R
x
和R
y
中的每个独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，并且R
x
和R
y

【专利技术属性】
技术研发人员：万昭奎，迈克尔，
申请(专利权)人：凌科药业杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：