一种三并环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于化合物技术领域，提供了一种三并环化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种具有式Ⅰ所示分子结构的三并环化合物，具有优良的抑制USP1的活性以及对MDA

【技术实现步骤摘要】
一种三并环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化合物
，更具体地，涉及一种三并环化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]USP1(Ubiquitin specific protease 1，泛素特异性蛋白酶1)是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶，在Fanconi贫血通路(FANCD2和FANC1)和跨损伤合成(TLS)通路(PCNA(增殖细胞核抗原))中起作用。它催化特定的单泛素信号去除过程，是保证基因组完整性的关键调节剂。USPl是DUBs(去泛素化酶)中USP(泛素特异性蛋白酶)亚家族的半胱氨酸异肽酶。全长人类USP1由785个氨基酸组成，包括一个由Cys90、His593和Asp751组成的催化三元组。USP1在DNA损伤修复中发挥作用，阻断USP1以抑制DNA修复，可以在多发性骨髓瘤细胞中诱导细胞凋亡，也可以增强肺癌细胞对顺钳的敏感性。在肿瘤的治疗中，USP1功能障碍与癌症的发生发展密切相关。此外，USP1是BRCA1缺失突变的新型合成致死成分，具有治疗对PARP抑制剂耐药的癌症患者的潜力。
[0003]专利WO2020132269公开了一种作为USP1抑制剂的化合物，代号为KSQ
‑
4279，其作为USP1抑制剂可用于治疗肿瘤，但目前还处于临床I期研究。化合物KSQ
‑
4279具体结构如下：
[0004][0005]USP1抑制剂具有重大应用前景，因此，合成一种对USP1抑制效果显著的结构新颖的化合物具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种三并环化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供的三并环化合物具有优良的抑制USP1的活性以及对MDA
‑
MB
‑
436细胞的增长抑制作用，能够用于制备治疗和/或预防哺乳动物与USP1介导的相关疾病的药物，例如实体瘤、腺癌、血液学癌症，具体如乳腺癌、多发性骨髓癌等。
[0007]本专利技术的第一方面提供一种三并环化合物。
[0008]具体地，一种三并环化合物，具有如下式Ⅰ所示分子结构：
[0009][0010]其中，为单键或双键；
[0011]Z1选自CR1或
‑
C(＝O)
‑
；R1选自H、CH3；
[0012]Z2选自N、NH或CH；
[0013]环A选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环A被一个或多个R
a
取代，其中，R
a
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种；
[0014]环B选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环B被一个或多个R
b
取代，其中，R
b
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2中的至少一种；
[0015]环C选自4
‑
6元芳环或4
‑
6元杂芳基，所述环C被一个或多个R
c
取代，其中，R
c
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
CF3、C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种。
[0016]优选地，所述三并环化合物具有如下式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc所示任意一种结构式：
[0017][0018]其中，R1选自H、CH3；
[0019]环A选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环A被一个或多个R
a
取代，其中，R
a
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种；
[0020]环B选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环B被一个或多个R
b
取代，其中，R
b
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2中的至少一种；
[0021]环C选自4
‑
6元芳环或4
‑
6元杂芳基，所述环C被一个或多个R
c
取代，其中，R
c
选自卤H、卤素、
‑
CN、
‑
CF3、C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种。
[0022]进一步优选地，所述三并环化合物具有如下式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc所示任意一种结构式：
[0023][0024]其中，R1选自H、CH3；
[0025]X1，X2各自独立选自CH或N；
[0026]R
a
选自C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种；
[0027]R
b
选自H或F；
[0028]R
c
选自C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种。
[0029]更优选地，所述三并环化合物具有如下式1
‑
12化合物所示任意一种结构式：
[0030][0031]本专利技术的第二方面提供一种三并环化合物的制备方法。
[0032]一种三并环化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0033]利用氨基乙酸乙酯盐酸盐与取代醛基化合物发生还原氨化反应生成中间体2，中间体2和2,4
‑
二氯
‑5‑
硝基嘧啶发生亲核取代反应生成中间体3，中间体3在铁粉和醋酸的作用下发生闭环反应生成中间体4，中间体4在五硫化二磷的作用下生成中间体5，中间体5与氨基化合物反应生成中间体6，中间体6与取代硼酸发生偶联反应，生成所述三并环化合物。
[0034]优选地，所述还原氨化反应的反应温度为0
‑
4℃，反应时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三并环化合物，其特征在于，具有如下式Ⅰ所示分子结构：其中，为单键或双键；Z1选自CR1或
‑
C(＝O)
‑
；R1选自H、CH3；Z2选自N、NH或CH；环A选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环A被一个或多个R
a
取代，其中，R
a
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种；环B选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环B被一个或多个R
b
取代，其中，R
b
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2中的至少一种；环C选自4
‑
6元芳环或4
‑
6元杂芳基，所述环C被一个或多个R
c
取代，其中，R
c
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
CF3、C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种。2.根据权利要求1所述的三并环化合物，其特征在于，所述三并环化合物具有如下式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc所示任意一种结构式：其中，R1选自H、CH3；环A选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环A被一个或多个R
a
取代，其中，R
a
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C
l
‑
C6烷基、C
l
‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基中的至少一种；环B选自6
‑
10元芳环或6
‑
10元杂芳基，所述环B被一个或多个R
b
取代，其中，R
b
选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁宗保，程斌斌，
申请(专利权)人：遵义医科大学珠海校区，
类型：发明
国别省市：