半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(1)的D

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂


[0001]本专利技术涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于生产治疗哺乳动物中例如但不限于癌症、纤维化、疤痕、瘢痕瘤形成、异常瘢痕形成、手术粘连、病理性血管生成、眼部疾病、HIV
‑
1疾病、炎症或移植排斥等疾病或紊乱的药物的用途。本专利技术还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。

技术介绍

[0002]半乳糖凝集素是具有特征性糖识别结构域(CRD)的蛋白质。这是一种具有如下两个定义特征的约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β
‑
夹心结构：1)β
–
半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸的序列基序足够的相似性，其大部分(约六个残基)构成β
‑
半乳糖结合位点。半乳糖凝集素作为胞质蛋白合成，通过胞质蛋白，它们可以靶向细胞核、特定的胞质位点，或分泌而参与影响生理功能如炎症、免疫反应、细胞迁移和自噬的机制(Johannes et.al 2018)。目前，PubMed中关于半乳糖凝集素的文献超过9319篇，如上所述，大部分关于半乳糖凝集素...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(1)的D
‑
吡喃半乳糖化合物，其中吡喃糖环是α
‑
D
‑
吡喃半乳糖，A1是其中星号*表示与式(1)的三唑基共价连接的杂芳环A1的氮原子；R2选自由以下组成的组：H；卤素；OH；CN；SH；S
‑
C1‑6烷基；C1‑6烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；O
‑
环丙基，任选被F取代；OC1‑6烷基，任选被F取代；NR
24
R
25
，其中R
24
选自H和C1‑6烷基，R
25
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26
，其中R
26
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)NR
24a
R
25a
，其中R
24a
选自H和C1‑6烷基，R
25a
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26a
，其中R
26a
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)OR
24b
R
25b
，其中R
24b
选自H和C1‑6烷基，R
25b
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26b
，其中R
26b
选自H和C1‑6烷基；R3选自由以下组成的组：H；卤素；OH；CN；SH；S
‑
C1‑6烷基；C1‑6烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；O
‑
环丙基，任选被F取代；OC1‑6烷基，任选被F取代；NR
24
R
25
，其中R
24
选自H和C1‑6烷基，R
25
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26
，其中R
26
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)NR
24a
R
25a
，其中R
24a
选自H和C1‑6烷基，R
25a
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26a
，其中R
26a
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)OR
24b
R
25b
，其中R
24b
选自H和C1‑6烷基，R
25b
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26b
，其中R
26b
选自H和C1‑6烷基；R4选自由以下组成的组：H；卤素；OH；CN；SH；S
‑
C1‑6烷基；C1‑6烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；O
‑
环丙基，任选被F取代；OC1‑6烷基，任选被F取代；NR
24
R
25
，其中R
24
选自H和C1‑6烷基，R
25
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26
，其中R
26
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)NR
24a
R
25a
，其中R
24a
选自H和C1‑6烷基，R
25a
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26a
，其中R
26a
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)OR
24b
R
25b
，其中R
24b
选自H和C1‑6烷基，R
25b
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26b
，其中R
26b
选自H和C1‑6烷基；X选自S、Se、SO、SO2、O、C＝O和CR
2a
R
3a
，其中R
2a
和R
3a
独立地选自氢、OH或卤素；B1选自a)被五元或六元杂芳环取代的C1‑6烷基或支链C3‑6烷基，五元或六元杂芳环任选被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
4a
‑
CONH
‑
，其中R
4a
选自C1‑3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1‑6烷基，苯基任选被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
5a
‑
CONH
‑
，其中R
5a
选自C1‑3烷基和环丙基；b)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，如N
‑
(2
‑
氧杂)
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚基；C2‑
炔基；CN；
‑
COOH；COOC1‑4烷基；
‑
CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1‑3烷基、环丙基和异丙基，或R6和R7与氮一起形成杂环烷基；C1‑3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；SC1‑3烷基，任选被F取代；OC1‑3烷基，任选被F取代；O
‑
环丙基，任选被F取代；O
‑
异丙基，任选被F取代；NR8R9，其中R8和R9独立地选自H、C1‑3烷基和异丙基；OH；和R
10
‑
CONH
‑
，其中
R
10
选自C1‑3烷基和环丙基；芳基；和杂环，c)C5‑7环烷基，任选被选自以下的取代基取代：卤素、C2‑
炔基、CN、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
11
‑
CONH
‑
，其中R
11
选自C1‑3烷基和环丙基；及d)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，例如N
‑
(2
‑
氧杂)
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚基；C2‑
炔基；CN；
‑
COOH；COOC1‑4烷基；
‑
CONR
12
R
13
，其中R
12
和R
13
独立地选自H、C1‑3烷氧基、支链C3‑6烷基、任选被F取代的C1‑6烷基、双环戊基、CH2‑
环丙基和CH2‑
环丁基，或R
12
和R
13
与氮一起形成杂环烷基；C1‑3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；SC1‑3烷基，任选被F取代；OC1‑3烷基，任选被F取代；O
‑
环丙基，任选被F取代；O
‑
异丙基，任选被F取代；SC1‑3烷基，任选被F取代；NR
14
R
15
，其中R
14
和R
15
独立地选自H、C1‑3烷基和异丙基；OH；芳基；杂环；和R
16
‑
CONH
‑
，其中R
16
选自C1‑3烷基和环丙基；e)C1‑6烷基或支链C3‑6烷基；f)C2‑6炔基；R1选自由以下组成的组：a)H，b)OH，c)OC1‑6烷基，任选被卤素、苯基、被选自OH和卤素的一个或多个基团取代的苯基、CN、OR
17
、NR
18
R
19
和CONH2中的一个或多个取代，其中R
17
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
20
‑
CONH
‑
，其中R
20
选自C1‑3烷基和环丙基，R
18
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
21
‑
CONH
‑
，其中R
21
选自C1‑3烷基和环丙基，R
19
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
22
‑
CONH
‑
，其中R
22
选自C1‑3烷基和环丙基，d)支链OC3‑6烷基，任选被卤素、CN、OR
23
、NR
24
R
25
和CONH2中的一个或多个取代，其中R
23
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
26
‑
CONH
‑
，其中R
26
选自C1‑3烷基和环丙基，R
24
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
27
‑
CONH
‑
，其中R
27
选自C1‑3烷基和环丙基，R
25
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
28
‑
CONH
‑
，其中R
28
选自C1‑3烷基和环丙基，及e)环状OC3‑6烷基，任选被卤素、CN、OR
29
、NR
30
R
31
和CONH2中的一个或多个取代，其中R
29
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
32
‑
CONH
‑
，其中R
32
选自C1‑3烷基和环丙基，R
30
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
33
‑
CONH
‑
，其中R
33
选自C1‑3烷基和环丙基，和R
31
选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
34
‑
CONH
‑
，其中R
34
选自C1‑3烷基和环丙基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、C1‑3烷基或卤素。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的化合物，其中R3是氢、C1‑3烷基或卤素。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中R4是卤素或任选被F取代的C1‑3烷基。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其中X选自S。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物，其中B1选自：杂芳基，任选被选自卤素的基团取代；C2‑
炔基；CN；甲基，任选被F取代；螺杂环；SC1‑3烷基，任选被F取代；CONR
12
R
13
，其中R
12
和R
13
独立地选自H、C1‑3烷基、环丙基和异丙基，或R
12
和R
13
与氮一起形成杂环烷基；以及杂环，例如四氢吡啶。7.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物，其中B1选自吡啶基，任选被选自以下的基团
取代：Cl；Br；F；乙炔基；N
‑
(2
‑
氧杂)
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚基；CO
‑
氮杂环丁烷基；CONHCH3；CONHCH2CH3；CON(CH(CH3)2)(CH2CH3)；CON(异丁基)2；CON(CH3)(CH2C(CH3)2F)；CON(CH2CH3)(CH2C(CH3)2F)；CON(CH2CH3)(CH2‑
环丙基)；CON(CH2CH3)(叔丁基)；CON(CH2‑
环丙基)2；CON(CH2CH3)(CH2‑
环丁基)；CON(CH(CH3)2)(CH2‑
环丁基)；CON(CH2‑
环丁基)2；CON(CH2CH3)(CH2CF3)；CON(CH(CH3)2)(CH2‑
环丙基)；CON(CH(CH3)2)(异丁基)；CON(CH3)2；CO
‑
吡咯烷基；CON(OCH3)(CH2‑
环丙基)；CONHCH2CH2CH2CH3；CONH(异丁基)；CONH(CH2CH2F)；CONH(双环戊基)；CONH(环丙基)；CONH(环丁基)；CN；甲基；SCH3；SCF3；CF3；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；噁唑基；和噻唑基。8.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物，其中B1选自苯基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；
‑
CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1‑3烷基、环丙基和异丙基；和任选被F取代的C1‑3烷基。9.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物，其中B1选自苯基，被两个选自以下的基团取代：Cl；F；Br；CN；CONHCH3；和任选被F取代的C1‑3烷基。10.根据权利要求1
‑
9任一项所述的化合物，其中R1选自H，OH，OC1‑4烷基，如O
‑
甲基、O
‑
乙基或O
‑
异丙基、被至少一个选自由苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基组成的组取代的OC1‑4烷基。11.根据权利要求1
‑
10任一项所述的化合物，其中R1选自OH和OCH3。12.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：5
‑
溴
‑2‑
(N
‑
甲基
‑
羰基)苯基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基苯基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶
‑3‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
氯吡啶
‑3‑
基3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(3
‑
氟
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
氯吡啶
‑3‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、3
‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑5‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、3
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑5‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
(N,N
‑
二甲基氨基甲酰基)吡啶
‑3‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶
‑3‑
基3
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱
氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶
‑3‑
基3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(3
‑
氟
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶
‑3‑
基3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶
‑3‑
基3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(3
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶
‑3‑
基3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷、5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶
‑3‑
基3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑1‑
硫代
‑
α...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：格莱克特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：