大规模制备5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷及其结晶形式的方法技术

本发明专利技术涉及制备式(I)化合物的方法，其中所述方法适用于大规模合成。所述方法适用于大规模合成。所述方法适用于大规模合成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大规模制备5
‑
溴吡啶
‑3‑
基
‑3‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷及其结晶形式的方法


[0001]本专利技术涉及可以大规模制备5
‑
溴吡啶
‑3‑
基
‑3‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷的方法。所述方法参数稳定，适合GMP生产。

技术介绍

[0002]式I的化合物已在国际专本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.适用于大规模合成制备式(I)的5
‑
溴吡啶
‑3‑
基
‑3‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑1‑
硫代
‑
α
‑
D
‑
吡喃半乳糖苷的方法，其中所述方法包括以下连续步骤：a)在合适的条件下，在有机溶剂中，使式IX化合物其中R1、R2和R3独立地选自保护基团或氢，条件是R1、R2和R3中至少一个是保护基团，与5
‑
乙炔基
‑
1,2,3
‑
三氟苯或硅烷保护的5
‑
乙炔基
‑
1,2,3
‑
三氟苯，例如三甲基((3,4,5
‑
三氟苯基)乙炔基)硅烷，和催化剂反应，任选加入碱，及任选加入碱性氟化物源试剂，例如TBAF，得到式X化合物，其中R1、R2、R3如上文所定义，及b)去除式X化合物的保护基团，得到式I化合物。2.根据权利要求1中所述的方法，其中步骤a)中的合适条件是使式IX化合物，其中R1、R2、R3独立地选自保护基团或氢，条件是R1、R2、R3中至少一个是保护基团，与5
‑
乙炔基
‑
1,2,3
‑
三氟苯在有机溶剂中在合适的温度下，任选在惰性气氛下反应，并在有机溶剂中加入催化剂和碱形成反应混合物，并且加热反应混合物至合适温度以上至少15℃，继续反应至少1小时，得到式X化合物，其中R1、R2、R3如上文所定义。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3独立地选自酯保护基团。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中反应在惰性气氛下进行。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯或极性非质子溶剂。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述合适温度是15至25℃。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中将反应混合物的温度升高，将混合物加热至40℃至70℃。
8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述反应持续至少2小时。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述催化剂是金属催化剂。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述碱是有机碱。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机碱选自叔胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或非亲核强碱，例如DBU(1,8
‑
二氮杂双环(5.4.0)十一碳
‑7‑
烯)。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中步骤b)中保护基团的去除通过以下连续步骤完成：将式X的化合物在碱性条件下在惰性气氛下在有机溶剂中混合，并在合适的温度下反应至少15分钟，然后加入额外的碱，并在合适的温度下反应至少15分钟，然后冷却反应混合物，接着用醇洗涤，并任选干燥，得到式I化合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述醚是TBME。14.根据权利要求12
‑
13中任一项所述的方法，其中所述合适温度是15
‑
25℃。15.根据权利要求12
‑
14中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇，例如C1‑6醇，优选甲醇。16.根据权利要求12
‑
15中任一项所述的方法，其中所述碱性条件是醇解碱性条件。17.根据权利要求12
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16中任一项所述的方法，其中所述碱是甲醇钠的甲醇溶液。18.根据权利要求12
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17中任一项所述的方法，其中所述与碱的反应持续至少1小时。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述式IX化合物与三甲基((3,4,5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：格莱克特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：