半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(1)的D

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂


[0001]本专利技术涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于制造治疗哺乳动物癌症；纤维症；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；病理性血管生成；眼部疾病；HIV
‑
1疾病；炎症或移植排斥的药物的用途。本专利技术还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。

技术介绍

[0002]半乳糖凝集素(Galectins)是具有特征性糖识别结构域(CRD)的蛋白质(Leffler et al.，2004)。这是一种具有如下两个定义特征、由约130个氨基酸(约15kDa)组成的紧密折叠的β
‑
夹心结构：1)β
–
半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸的序列基序具有足够相似性，其中大部分(大约六个残基)构成β
‑
半乳糖结合位点。但是，与β
‑
半乳糖位点相邻的位点是天然糖类紧密结合所必需的，且这些位点的不同偏好使半乳糖凝集素对各种天然糖类具有不同的精细特异性。
[0003]最近完成的人类、小鼠和大鼠基因组测序显示，在一个哺乳动物基因组中有约15个半乳糖凝集素和半乳糖凝集素样蛋白，各物种间略有不同(Leffler et al.，2004)。
[0004]半乳糖凝集素亚基在单肽链中可以含有一个或两个CRD。第一类(单
‑
CRD半乳糖凝集素)在脊椎动物中可以以单体或二聚体(两种类型)出现。迄今为止研究最充分的半乳糖凝集素是二聚半乳糖凝集素
‑
1，和在溶液中为单体，但遇到配体时可以聚集并形成多聚体的半乳糖凝集素
‑
3(Leffler et al.，2012)。这些是最先发现的半乳糖凝集素，在许多组织中含量非常丰富。
[0005]现在，PubMed中共有5700多篇关于半乳糖凝集素的文献，如上所述，其中大部分是关于半乳糖凝集素
‑
1(>1400)和半乳糖凝集素
‑
3(>2800)的。强有力的证据表明，半乳糖凝集素在诸如炎症、癌症和发育等方面发挥作用(Blidner et al，2015，Ebrahim et al，2014)。
[0006]半乳糖凝集素作为游离核糖体上没有信号肽的胞质蛋白而合成。它们的N
‑
末端被乙酰化(胞质蛋白的一种典型修饰)，并且它们在胞质溶胶中驻留很长一段时间(非典型的分泌蛋白)。从此处，它们可以靶向细胞核、特异性胞质位点(cytososlic site)，或者通过目前未知的非经典机制，非ER
‑
高尔基体(non
‑
ER
‑
Golgi))途径分泌(诱导或组成型)(如半乳糖凝集素
‑
1的首次揭露(Cooper and Barondes,1991))，但是可能类似于例如IL
‑
1的外运(export)(Leffler et al.，2004；Arthur et al.，2015)。半乳糖凝集素还可以在所有这些区室中发挥功能；对于半乳糖凝集素
‑
1，在重要杂志中刊登的确凿证据支持其在以下方面的作用：细胞核中的RNA剪接、胞质溶胶中H
‑
RAS的活化、在破裂的囊泡周围聚集以及对细胞信号传导和粘附的多种胞外作用(Elola et al.2015，Aits et al.，2015，Blanchard et al.，2016)。其他半乳糖凝集素也可能通过促进细胞凋亡、调节某些细胞的细胞周期和分化而在胞质溶胶中发挥作用。大部分半乳糖凝集素也在细胞外通过使糖蛋白(例如层粘连蛋白、整联蛋白和IgE受体)交联，可能形成超分子有序排列(Elola et al.，2015)而起作用，
并且由此可能调节细胞粘附和诱导细胞内信号。与此相关，最近几年报道了这些半乳糖凝集素功能的分子机制，涉及在膜内形成微区(格子)，(Elola et al.，2015)，进而影响细胞内运输和糖蛋白受体的细胞表面呈现。这一点已经在细胞培养、无效突变小鼠和用半乳糖凝集素或半乳糖凝集素抑制剂处理的动物中得到了证明。
[0007]半乳糖凝集素
‑
1(Galectin
‑
1)是第一个发现的和第二研究最多的半乳糖凝集素，在所有组织中都有一定的表达，在某种程度上优先但并非仅在间充质来源细胞(如成纤维细胞和淋巴细胞)中表达。它参与调节细胞生长、粘附、信号传导、分化、发育、免疫系统和宿主
‑
病原体相互作用(Blanchard et al.，2016)。人们对半乳糖凝集素
‑
1在癌症进展各个阶段的表达谱及其在肿瘤微环境中的作用已充分进行了综述。
[0008]半乳糖凝集素
‑
1与多种现象有关，因此，其抑制剂可能具有多种用途。这很容易被视为缺乏特异性或缺乏科学重点。因此，根据阿司匹林和环氧合酶(COX
‑
I和II)进行类推是有用的。COX产生各种前列腺素的前体，并因此参与多种生物机制。它们的抑制剂，阿司匹林和其他NSAID(非甾体抗炎药)，也具有广泛的和多样化的效果。尽管如此，这些抑制剂在医学上非常有用，并且它们具有若干不同的具体应用。
[0009]所以，如果半乳糖凝集素如同COX一样是一些基本的生物调控机制的一部分(目前未知)，它们很可能被“自然使用”用于不同情况的不同用途。如同NSAID一样，半乳糖凝集素抑制剂预期不会清除整个系统，但预期会使平衡有所倾斜。
[0010]半乳糖凝集素
‑
1在免疫和炎症中的作用
[0011]人们已经发现半乳糖凝集素
‑
1主要具有免疫抑制和抗炎作用(Elola et al.，2015)，尽管在某些情况下它也可能具有促炎作用。半乳糖凝集素
‑
1结合T辅助细胞上的特异性糖基化模式，选择性地诱导活化Th1和Th17细胞凋亡。(Perillo et.al.，1995)(Toscano，M.A.et al.，2007)。半乳糖凝集素
‑
1的免疫抑制作用表明，半乳糖凝集素
‑
1本身可能可用于治疗自身免疫性疾病和其他炎症。相反，如下文所述，人们已经提出抑制其免疫抑制作用(例如，癌症中)作为一种治疗方法。
[0012]半乳糖凝集素
‑
1在血管生成中的作用。
[0013]与半乳糖凝集素
‑
3类似，半乳糖凝集素
‑
1在某些情况下(Hockl et al.,2016)以涉及其碳水化合物结合活性的方式促进血管生成。特别有趣的是观察到它可能通过与VEGF平行的通路促进肿瘤血管生成。因此，当基于抗VEGF的抑制作用失败时，抑制半乳糖凝集素
‑
1可能会抗血管生成。抗血管生成肽Anginex(和相关化合物)与半乳糖凝集素
‑
1结合的发现表明了半乳糖凝集素
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(1)的D
‑
吡喃半乳糖化合物，其中吡喃糖环是β
‑
D
‑
吡喃半乳糖，A1是其中星号*表示与吡喃半乳糖共价连接的三唑环的氮原子；其中Het1是选自式2至式10的五元或六元杂芳环，其中星号*表示与式A1中的三唑基共价连接的杂芳环碳原子：其中R2至R
23
、R
27
、R
35
和R
36
独立地选自H；卤素；OH；CN；SH；S
‑
C1‑6烷基；C1‑6烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；O
‑
环丙基，任选被F取代；O
‑
异丙基，任选被F取代；OC1‑6烷基，任选被F取代；NR
24
R
25
，其中R
24
选自H和C1‑6烷基，和R
25
选自H、C1‑3烷基和COR
26
，其中R
26
选自H和C1‑6烷基；其中B1选自杂芳基、芳基和杂环烷基，任选被一个或多个选自以下的基团取代：a)C1‑6烷基，任选被C1‑6烷基、氨基、CN、卤素、羟基、C1‑6烷氧基、羧基、烷氧基羰基、H2NCO中的一个或多个取代，b)R
28
‑
C1‑6烷基，c)C3‑6环烷基，任选被C1‑6烷基、氨基、CN、卤素或羟基中的一个或多个取代，c)C1‑6烯基，d)C1‑6烷氧基，e)C1‑6烷硫基，f)C1‑6烷基磺酰基，g)羰基，被羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基NH、((R
29
)(R
30
)N)C1‑6烷基NH，或(吡啶基)C1‑6烷基NH中的任一个取代，h)(R
31
)(R
32
)N，i)C2‑
炔基，和j)R
28
；其中R
28
选自以下基团中的任一个：a)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑
基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二恶英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩
‑
2，2
‑
二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基或噻二唑基；任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、硝基、OH、C2‑
炔基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、羧基、C1‑6烷氧羰基、CONH2和(R
33
)(R
34
)N；或b)(C1‑6烷基
‑
SO2)苯基、(C1‑6烷基SO2)(卤代)苯基、(氨基SO2)苯基、(二
‑
C1‑6烷氨基SO2)苯基、((C1‑6烷基
‑
NHSO2)
‑
C1‑6烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(恶唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)
‑
苯基、(噻唑基)
‑
苯磺酰胺基、((甲基)噻二唑基)苯磺酰胺基、(甲基)
‑
苯并噻唑酮基、或氟吡唑并嘧啶基；其中R
29
是氢或C1‑6烷基；R
30
是氢或C1‑6烷基；或(R
29
)(R
30
)N合起来是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和羟基的取代基取代；R
31
是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基或C1‑6烷基磺酰基；R
32
是氢或C1‑6烷基；或(R
31
)(R
32
)N合起来是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷基羰基的取代基取代；R
33
是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基或C1‑6烷基磺酰基；R
34
是氢或C1‑6烷基；或(R
33
)(R
34
)N合起来是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任一种，任选被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷基羰基的取代基取代；R1选自a)H，b)OH，c)OC1‑6烷基，任选被卤素、苯基、取代苯基(被选自OH和卤素的一个或多个基团取代)、CN、OR
17
、NR
18
R
19
和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R
17
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
20
‑
CONH
‑
，其中R
20
选自C1‑3烷基和环丙基，R
18
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
21
‑
CONH
‑
，其中R
21
选自C1‑3烷基和环丙基，和R
19
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
22
‑
CONH
‑
，其中R
22
选自C1‑3烷基和环丙基，d)支链OC3‑6烷基，任选被卤素、CN、OR
23
、NR
24
R
25
和CONH2中的一个或多个取代基取代，其中R
23
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
26
‑
CONH
‑
，其中R
26
选自C1‑3烷基和环丙基，R
24
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
27
‑
CONH
‑
，其中R
27
选自C1‑3烷基和环丙基，和R
25
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
28
‑
CONH
‑
，其中R
28
选自C1‑3烷基和环丙基，e)环状OC3‑6烷基，任选被卤素、CN、OR
29
、NR
30
R
31
和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R
29
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
32
‑
CONH
‑
，其中R
32
选自C1‑3烷基和环丙基，R
30
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
33
‑
CONH
‑
，其中R
33
选自C1‑3烷基和环丙基，和R
31
选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
34
‑
CONH
‑
，其中R
34
选自C1‑3烷基
和环丙基，以及f)氟(F)；或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Het1选自：其中R2选自氢、甲基、OH和卤素；R3选自氢、C1‑6烷基和卤素；R4选自OH、C1‑6烷基、卤素和氨基；R5选自氢、C1‑6烷基和卤素；R
35
和R
36
独立地选自氢、C1‑6烷基、氨基和卤素。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Het1选自：4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中B1选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、苯基或吲哚基，任选被选自以下的基团取代：a)C1‑6烷基，任选被C1‑6烷基、卤素、羟基、C1‑6烷氧基、羧基、烷氧基羰基、H2NCO中的一个或多个基团取代，b)R
28
‑
C1‑6烷基，c)C3‑6环烷基，任选被C1‑6烷基、卤素或羟基中的一个或多个基团取代，c)C1‑6烯基，d)C1‑6烷氧基，e)C1‑6烷硫基，f)C1‑6烷基磺酰基，g)羰基，被羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基NH、((R
29
)(R
30
)N)C1‑6烷基NH，或(吡啶基)C1‑6烷基NH中的任一个基团取代，h)(R
31
)(R
32
)N，以及i)R
28
；其中R
28
、R
29
、R
30
、R
31
和R
32
如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中B1选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、苯基或吲哚基；任选被选自以下的基团取代：a)C1‑6烷基，任选被一个或多个卤素取代，及j)R
28
；其中R
28
选自苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二恶英基、二氢喹啉酮基、二氢苯并噻吩
‑
2，2
‑
二氧化物、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基或噻二唑基；任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、硝基、OH、C2‑
炔基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、羧基、C1‑6烷氧基羰基和CONH2。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中B1选自吡唑基或三唑基；任选被选自甲基、CF3和R
28
的基团取代；其中R
28
选自苯基、吡啶基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，任选被一
个或多个选自卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R1选自H、OH、OC1‑4烷基，例如O
‑
甲基、O
‑
乙基或O
‑
异丙基，或者被选自苯基和取代苯基(被一个或多个选自OH和卤素的基团取代)的至少一个基团取代的OC1‑4烷基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R1选自OH和OC1‑3烷基。9.根据权利要求1所述的化合物，选自：6
‑
{3
‑
{3
‑
[4
‑
(4
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}
‑2‑
甲基苯并噻唑、3
‑
氯
‑1‑
{3
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(2
‑
羟基噻唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}苯、5
‑
氯
‑1‑
{3
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(2
‑
羟基噻唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑2‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑5‑
三氟甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}
‑2‑
甲基苯、2，5
‑
二氯
‑1‑
{3
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}苯、2
‑
溴
‑5‑
氯
‑1‑
{3
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(2
‑
噻唑基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}苯、6
‑
{3
‑
{3
‑
[4
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}
‑2‑
甲基苯并噻唑、2
‑
溴
‑5‑
氯
‑1‑
{3
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(4
‑
噻唑基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}苯、6
‑
{3
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(2
‑
羟基噻唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}
‑2‑
甲基苯并噻唑、1
‑
{3
‑
{3
‑
[4
‑
(4
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、6
‑
{5
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(2
‑
噻唑基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
1，2，4

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：格莱克特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：