氘代HPK1激酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物及其制备方法和应用，特别是通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物作为HPK1激酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤、由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病中的应用。上述通式Ⅰ的化合物含有至少一个氘原子，其在动物体内稳定性高，生物利用度佳。生物利用度佳。生物利用度佳。

【技术实现步骤摘要】
氘代HPK1激酶抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种氘代HPK1激酶抑制剂及其制备方法和应用。本专利技术还涉及上述氘代HPK1激酶抑制剂(特别是4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇及其盐)的晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]HPK1激酶参与很多信号级联反应，包括生长因子信号、MAPK信号、细胞因子信号、凋亡信号、生长因子信号以及抗原受体信号等。HPK1激酶是JNK/SAPK信号通路的关键功能性活化因子，当被激活后，它可以选择性地激活C-Jun N-terminal kinase(JNK)的MAPK信号通路。
[0003]HPK1激酶可作为免疫治疗的靶点，其被淋巴细胞抗原受体激活，并抑制AP-1，而AP-1在肿瘤形成及发展过程中在促进细胞增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞的侵袭和转移等过程中发挥作用。而针对性的破坏HPK1激酶的等位基因可以使T细胞在TCR应答中提高Th1细胞因子的产生。
[0004]S Sawasdikosol(HPK1 as a novel target for cancer immunotherapy，Immunol Res，54(2012),pp.262
–
265)报道HPK1激酶-/-的T细胞增殖相对于单体野生型快很多，并且抵抗前列腺素E2(PGE2)介导的抑制作用。最显著的是，转染过HPK1激酶-/-T细胞的老鼠能抵抗癌肿瘤的生长，而且失去HPK1激酶的树突细胞(DCs)具有很好的抗原能力，作为抗肿瘤疫苗，它能使HPK1激酶-/-的DC具有更好地表现出抗肿瘤免疫应答。用小分子抑制剂消除封闭HPK1激酶的活性可以活化上述两种细胞良好的抗肿瘤活性，最后协同放放大潜在的抗肿瘤能力。同时，转染过的HPK1激酶不能在主要的器官内表达，这预示着HPK1激酶活性的抑制剂可能不会导致任何严重的并发症。
[0005]US2016158360A1公开了一种用于增强免疫应答和治疗癌症的组合物和方法，该组合物包含PD-1拮抗剂和HPK1拮抗剂，其中HPK1拮抗剂包括抑制HPK1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性的化合物。
[0006]可见，HPK1激酶在疾病治疗特别是癌症治疗中具有关键作用，HPK1激酶小分子抑制剂的发现是目前的迫切需求。专利文献CN110396087A公开了一种杂环化合物，其可作为HPK1激酶抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种通式Ⅰ所示的化合物：
[0008][0009]其中：
[0010]A选自CR
10
或N；
[0011]Q选自O或S；
[0012]x和z独立地选自0-6间的整数(如0、1、2、3、4、5、6)；
[0013]y为0或1；
[0014]Ar选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基，其中，芳香性五元杂环基团选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或硒代噻唑基，芳香性六元杂环基团选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，任选地，芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上的H可被以下基团取代：-D、-SO2、-SO2N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)SO2(C
0-10
烷基)、-CON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)CO(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)COO(C
0-10
烷基)、-OCON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基、C
3-10
环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)SO2(C
0-10
烷基)、-CON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)CO(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)COO(C
0-10
烷基)、-OCON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基、-CO(C
0-10
烷基)、-COO(C
0-10
烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
[0015]R2选自：-H、-D、卤素、-NO2、-CN、C
1-10
直链/支链烷基、C
3-10
环烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC
0-10
烷基；其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
[0016]B1、B2、B3、B4和B5独立地选自C或N(当B1、B2、B3、B4或B5为N时，其所对应的R3、R4、R5、R6、R7不存在)；
[0017]当存在时，R3、R4、R5、R6和R7独立地选自：-H、-D、卤素、-CN、-OC
0-10
烷基、-CO(C
0-10
烷基)、-CON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、C
1-10
直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、C
3-10
环烷基、-C≡C-R
10
、-O杂环烷基、-N杂环烷基，或R5和R4、R4和R3、R3和R7、R7和R6与其之间的碳原子形成C
3-8
环烷基或含-O-、-S-的C
3-8
杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式Ⅰ所示的化合物，其中：A选自CR
10
或N；Q选自O或S；x和z独立地选自0-6间的整数；y为0或1；Ar选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基，其中，芳香性五元杂环基团选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或硒代噻唑基，芳香性六元杂环基团选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；任选地，芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上的H可被以下基团取代：-D、-SO2、-SO2N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)SO2(C
0-10
烷基)、-CON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)CO(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)COO(C
0-10
烷基)、-OCON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基、C
3-10
环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)SO2(C
0-10
烷基)、-CON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)CO(C
0-10
烷基)、-N(C
0-10
烷基)COO(C
0-10
烷基)、-OCON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基、-CO(C
0-10
烷基)、-COO(C
0-10
烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；R2选自：-H、-D、卤素、-NO2、-CN、C
1-10
直链/支链烷基、C
3-10
环烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC
0-10
烷基；其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；B1、B2、B3、B4和B5独立地选自C或N；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自：-H、-D、卤素、-CN、-OC
0-10
烷基、-CO(C
0-10
烷基)、-CON(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、C
1-10
直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、C
3-10
环烷基、-C≡C-R
10
、-O杂环烷基、-N杂环烷基，或R5和R4、R4和R3、R3和R7、R7和R6与其之间的碳原子形成C
3-8
环烷基或含-O-、-S-的C
3-8
杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；R8和R9独立地选自：-H、-D、卤素、C
1-10
直链/支链烷基；其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R
10
选自：H、-D、C
1-5
直链/支链烷基、C
3-10
环烷基、其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；R
11
、R
12
独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C
1-10
直链/支链烷基、-CH＝C(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-C≡C(C
0-10
烷基)、C
3-10
环烷基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R
11
、R
12
与R
11
和R
12
之间的碳原子形成C
3-8
环烷基或含-O-、-S-的C
3-8
杂环烷基、C
4-9
稠环烷基、C
5-10
螺环烷基、C
4-9
桥环烷基、C
3-7
环内酰胺、C
3-7
环内酯、C
3-7
环酮；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；并且，通式Ⅰ的化合物含有至少一个氘原子；或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：其中，E环选自：其中，E环选自：E环中，各个R0独立地选自：-H、-D、C
1-10
直链/支链烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-OC
0-10
烷基、-CO(C
0-10
烷基)或C
3-10
环烷基；其中上述C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代；R1选自：-H、-D、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C
1-10
直链/支链烷基、C
3-10
环烷基、-OC
0-10
烷基、-N(C
0-10
烷基)(C
0-10
烷基)、-SO2(C
0-10
烷基)、-CO(C
0-10
烷基)、-O-苯基、-S(C
0-10
烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中上述C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代；并且，其中R
0-9
中至少一个含有氘原子。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R1、R4、R8、R9中至少一个含有氘原子。4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1选自：
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4选自：-H、-D、-F、-Cl、-OCH3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3、-CN、或-C≡C-R
10
。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R
11
和R
12
独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、、或R
11
、R
12
与R
11
和R
12
之间的碳原子形成之间的碳原子形成
其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代；优选地，R
11
和R
12
独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2、-CDF2、-CH2F、-CD2F、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：林星雨，陆婷婷，
申请(专利权)人：珠海宇繁生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：