用于制备包含环氧己烷环的药物的方法技术

本发明专利技术要求保护一种用于生产N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备包含环氧己烷环的药物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月12日提交的美国临时专利申请号62/934,382和2019年9月11日提交的美国临时专利申请号62/898,861的优先权权益，这些临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及一种用于制备式1的PIM激酶抑制剂的新方法。本专利技术的一个目的是改进的方法，该方法可在商业规模上高效且安全地实施。

技术介绍

[0004]Pim激酶是由基因Pim
‑
1、Pim
‑
2、和Pim
‑
3编码的三种高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶的家族。这些基因名称源自于短语莫洛尼前病毒插入(Proviral Insertion,Moloney)，即莫洛尼小鼠病毒的频繁整合位点，其中这些插入导致Pim激酶的过表达，以及导致转基因Myc驱动的淋巴瘤模型中的新生T细胞淋巴瘤或肿瘤发生急剧加速(Cuypers et al.(1984)Cell,vol.37(1)pp.141...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备N
‑
(5
‑
((5R,6S)
‑5‑
氨基
‑6‑
氟环氧己烷
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2,6
‑
二氟苯基)噻唑
‑4‑
甲酰胺(1)的方法，所述方法包括以下步骤：(i).用N
‑
氯磺酰胺(18)和溴源处理1
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
(2,3,4,7
‑
四氢噁庚英
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑(5)得到氮杂环丙烷19(ii)用亲核氟化物源处理19，得到20(iii)使20与选自硫醇和强碱或三氟甲磺酸的第一裂解试剂接触，得到8(iv)引入胺保护基，得到21(v)还原21，得到22
(vi)在活化剂存在下，使22与2
‑
(2,6
‑
二氟苯基)噻唑
‑4‑
甲酸缩合，得到23(vii)用第二裂解试剂处理23，得到1。2.根据权利要求1所述的方法，其中：(a)R1为硝基苯基或叔丁基；(b)所述溴源为N
‑
溴代琥珀酰亚胺；(c)所述亲核氟化物源为三乙胺三氟化氢(d)R2选自由Boc、Fmoc和Cbz组成的组；(e)当R1为硝基苯基时，所述第一裂解试剂为硫代乙酸和叔丁醇钾，当R1为叔丁基时，所述第一裂解试剂为三氟甲磺酸；(f)硝基还原剂为氢气和Noblyst P8078；(g)第二裂解剂为三氟乙酸、哌啶或催化加氢。3.根据权利要求2所述的方法，其中：(a)R1为对硝基苯基或邻硝基苯基；(b)R2为Boc；(c)所述第一裂解试剂为硫代乙酸和叔丁醇钾；(e)所述第二裂解试剂为三氟乙酸。4.根据权利要求3所述的方法，其中R1为对硝基苯基。5.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：(i)用六甲基二硅氮烷锂将N
‑
甲基4
‑
硝基
‑
1H
‑
吡唑(12)去质子化并且使所得共轭碱与戊
‑4‑
烯醛(13)反应，得到14(ii)用烯丙基溴将羟基部分烷基化，得到15
(iii)使15进行烯烃复分解反应，得到56.根据权利要求3所述的方法，所述方法进一步包括通过手性HPLC色谱拆分化合物9a得到9a，将其如权利要求1所述进一步转化为1a。7.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：