【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂
[0001]本专利技术涉及新型化合物，所述化合物作为药物和用于制备用于治疗例如但不限于哺乳动物的癌症；纤维症；瘢痕；瘢痕疙瘩(keloid)形成；异常瘢痕(scar)形成；手术粘连；病理性血管生成；眼部疾病；HIV
‑
1疾病；炎症或移植排斥反应疾病或病症的药物的用途。本专利技术还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。
技术介绍
[0002]半乳糖凝集素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质。这是一种约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β
‑
夹心结构，其具有两个限定特征：1)β
‑
半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸的序列基序中的足够相似性，其中大部分(约6个残基)构成了β
‑
半乳糖结合位点。半乳糖凝集素被合成为胞质蛋白，从此处它们可以靶向细胞核、特定的胞质位点，或被分泌以参与影响生理功能的机制，例如炎症、免疫反应、细胞迁移和自噬。(Johannes et.al 2018)PubMed上目前有超过9319篇关于半乳糖凝集素的出版物，如上所述，其中大部分是关于半乳糖凝集素
‑
1(>1989)和半乳糖凝集素
‑
3(>4791)的。文献证据表明，半乳糖凝集素在例如纤维化、炎症和癌症中发挥作用(Dings et.al.,Dub
é‑
Delarosbil et.al 2017)。
[0003]半乳糖凝集素
‑
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种式(1)的D
‑
吡喃半乳糖化合物，式(1)为其中吡喃糖环是β
‑
D
‑
吡喃半乳糖，A1是其中星号*指示共价连接到吡喃半乳糖的三唑环的氮原子；其中Het1是选自由式2至11组成的组的五元或六元杂芳环，其中星号*指示共价连接到式A1中三唑基团的杂芳环的碳或氮原子：其中R
1a
、R
2a
、R
3a
、R2、R3、R4、R5R6、R7、R8、R9R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
和R
23
、R
27
、R
35
和R
36
独立地选自H；卤素；OH；CN；SH；S
‑
C1‑6烷基；任选被F取代的C1‑6烷基；任选被F取代的环丙基；任选被F取代的O
‑
环丙基；任选被F取代的OC1‑6烷基；NR
24
R
25
，其中R
24
选
自H和C1‑6烷基，R
25
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26
，其中R
26
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)NR
24a
R
25a
，其中R
24a
选自H和C1‑6烷基，R
25a
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26a
，其中R
26a
选自H和C1‑6烷基；C(＝O)OR
24b
R
25b
，其中R
24b
选自H和C1‑6烷基，R
25b
选自H、C1‑3烷基和C(＝O)R
26b
，其中R
26b
选自H和C1‑6烷基；其中B1是被一个或多个选自以下各项的基团取代的吡唑：a)任选被C1‑6烷基、氨基、CN、卤素、羟基、C1‑6烷氧基、羧基、烷氧羰基、H2NCO中的一个或多个取代的C1‑6烷基，b)R
28
‑
C1‑6烷基，c)任选被C1‑6烷基、氨基、CN、卤素或羟基中的一个或多个取代的C3‑6环烷基，c)C1‑6烯基，d)C1‑6烷氧基，e)C1‑6烷硫基，f)C1‑6烷基磺酰基，g)被羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基NH、((R
29
)(R
30
)N)C1‑6烷基NH或(吡啶基)C1‑6烷基NH中的任何一种取代的羰基，h)(R
31
)(R
32
)N，i)C2‑
炔基，j)R
28
，其中R
28
选自以下各项中的任何一种：a)苯基、萘基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并二氧五环基、二氢苯并二恶英基、二氢喹啉基、二氢苯并噻吩
‑
2,2
‑
二氧化物、吡咯基、呋喃醇、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基或噻二唑基；其任选被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氰基、硝基、OH、C2‑
炔基、卤素、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、卤代
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、羧基、C1‑6烷氧羰基、CONH2和(R
33
)(R
34
)N；或b)(C1‑6烷基
‑
SO2)苯基、(C1‑6烷基SO2)(卤代)苯基、(氨基SO2)苯基、(二
‑
C1‑6烷基氨基SO2)苯基、((C1‑6烷基
‑
NHSO2)
‑
C1‑6烷基)苯基、(吡咯基)苯基、(咪唑基)苯基、(恶唑基)苯基、(四唑基)苯基、((吡啶基)甲基)苯基、苯氧基苯基、(苄氧基)苯基、((甲基)噻唑基)
‑
苯基、(噻唑基)
‑
苯磺酰胺、((甲基)噻二唑基)苯磺酰胺、(甲基)
‑
苯并噻唑基、或氟吡唑并嘧啶基；其中R
29
是氢或C1‑6烷基；R
30
是氢或C1‑6烷基；或(R
29
)(R
30
)N合在一起是任选被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和羟基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；R
31
是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基或C1‑6烷基磺酰基；R
32
是氢或C1‑6烷基；或(R
31
)(R
32
)N合在一起是任选被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；R
33
是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基或C1‑6烷基磺酰基；R
34
是氢或C1‑6烷基；或(R
33
)(R
34
)N合在一起是任选被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷基羰基的取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基中的任何一种；k)卤素和l)氰基；R1选自由以下各项组成的组：a)任选被一个或多个以下各项取代的OC1‑6烷基：卤素、苯基、被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基、CN、OR
37
、NR
38
R
39
和CONH2，其中R
37
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
40
‑
CONH
‑
，其中R
40
选自C1‑3烷基和环丙基，R
38
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
41
‑
CONH
‑
，其
中R
41
选自C1‑3烷基和环丙基，以及R
39
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
42
‑
CONH
‑
，其中R
42
选自C1‑3烷基和环丙基，b)任选被一个或多个卤素、CN、OR
43
、NR
44
R
45
和CONH2取代的支链OC3‑6烷基，其中R
43
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
46
‑
CONH
‑
，其中R
46
选自C1‑3烷基和环丙基，R
44
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
47
‑
CONH
‑
，其中R
47
选自C1‑3烷基和环丙基，以及R
45
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
48
‑
CONH
‑
，其中R
48
选自C1‑3烷基和环丙基，c)任选被一个或多个卤素、CN、OR
49
、NR
50
R
51
和CONH2取代的环状OC3‑6烷基，其中R
49
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
52
‑
CONH
‑
，其中R
52
选自C1‑3烷基和环丙基，R
50
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
53
‑
CONH
‑
，其中R
53
选自C1‑3烷基和环丙基，以及R
51
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
54
‑
CONH
‑
，其中R
54
选自C1‑3烷基和环丙基，d)OH；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Het1选自由以下各项组成的组：其中R
1a
选自由氢、OH、C1‑6烷基、氨基和卤素组成的组；R
2a
选自由氢、OH、C1‑6烷基、氨基和卤素组成的组；和R
3a
选自由氢、OH、C1‑6烷基、氨基和卤素组成的组；R2选自由氢、甲基、OH和卤素组成的组；R3选自由氢、C1‑6烷基和卤素组成的组；R4选自由OH、C1‑6烷基、卤素和氨基组成的组；R5选自由氢、C1‑6烷基和卤素组成的组；R
35
和R
36
独立选自氢、C1‑6烷基、氨基和卤素。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Het1为式2其中R2选自由氢、甲基、OH和卤素组成的组；和R3选自由氢、甲基和卤素组成的组。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中B1是被一个或多个选自由以下各项组成的组的基团取代的吡唑基：a)任选被C1‑6烷基、氨基、CN、卤素、羟基、C1‑6烷氧基、羧基、烷氧羰基、H2NCO中的一个或多个取代的C1‑4烷基，b)R
28
‑
C1‑6烷基，c)任选被C1‑6烷基、氨基、CN、卤素或羟基中的一个或多个取代的C3‑6环烷基，c)C2‑4烯基，d)C1‑6烷氧基，e)C1‑6烷硫基，
f)C1‑6烷基磺酰基，g)COOH或COOC1‑4烷基，h)(R
31
)(R
32
)N，i)C2‑
炔基，j)R
28
，k)卤素，l)氰基；其中，R
28
、R
31
和R
32
如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中B1是被苯基取代的吡唑基，该苯基任选被选自甲基、CF3和卤素的基团取代。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中B1是其中星号*指示共价连接到吡喃半乳糖的吡唑环的碳原子，其中R
4a
、R
5a
和R
6a
独立选自由以下各项组成的组：氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、卤素、氰基、COOH、COOC1‑4烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并噻唑基、苯基或吲哚基，条件是R
4a
、R
5a
和R
6a
中并非所有三个同时为氢；其中吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并噻唑基、苯基或吲哚基任选被选自氰基、硝基、OH、C2‑
炔基、卤素、C1‑6烷基、卤代
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、卤代
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、羧基、C1‑6氧基羰基、CONH2的基团取代。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R
4a
是氢，R
5a
选自氢、卤素、C1‑3烷基、COOH、COOC1‑3烷基、C2‑3烯基、氰基，并且R
6a
选自a)被选自甲基、CF3和卤素的基团取代的苯基；b)被选自甲基、CF3和卤素的基团取代的吡啶基；或c)被选自甲基、CF3和卤素的基团取代的苯并噻唑基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1选自任选被一个或多个以下各项取代的OC1‑6烷基：卤素、苯基、被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基、CN、OR
37
、NR
38
R
39
和CONH2，其中R
37
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
40
‑
CONH
‑
，其中R
40
选自C1‑3烷基和环丙基，R
38
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
41
‑
CONH
‑
，其中R
41
选自C1‑3烷基和环丙基，以及R
39
选自由以下各项组成的组：H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R
42
‑
CONH
‑
，其中R
42
选自C1‑3烷基和环丙基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1选自任选被一个或多个卤素取代的OC1‑6烷基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1选自OH或OC1‑3烷基。11.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各项组成的组中的任何一个：1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(4
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、5
‑
氯
‑1‑
{5
‑
{3
‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑3‑
[4
‑
(2
‑
噻唑基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑2‑
(三氟甲基)苯、5
‑
氯
‑1‑
{5
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑2‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑2‑
(三氟甲基)苯、
5
‑
氯
‑1‑
{5
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑2‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑2‑
(三氟甲基)苯、5
‑
氯
‑1‑
{5
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(2
‑
噻唑基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑2‑
(三氟甲基)苯、1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、5
‑
氯
‑1‑
{5
‑
{3
‑
脱氧
‑3‑
[4
‑
(2
‑
羟基噻唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑2‑
(三氟甲基)苯、1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(3
‑
氯
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(4
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(5
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(4
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(5
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、1
‑
{5
‑
{3
‑
[4
‑
(4
‑
氯噻唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑3‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑
β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基}
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
1,2
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑5‑
氯
‑2‑
(三氟甲基)苯、5
‑
氯
‑1‑
{5
‑
{3
‑
脱氧
‑2‑
O
‑
甲基
‑3‑
[4
‑
(2
‑
噻唑基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]
‑
β
‑
D
‑
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：格莱克特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：
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