【技术实现步骤摘要】
【】本专利技术涉及一种{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺(后文亦称为“化合物(compound)”)的新颖结晶形式、其制备方法、包含该结晶形式的医药组合物、自此结晶形式制备的医药组合物及其等作为内皮素受体抑制剂及内皮素受体拮抗剂的用途。其亦涉及该化合物单独或与其他活性成分或治疗剂组合用于治疗特定疾病或病症的用途。
技术介绍
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技术介绍
1、爱普替坦(aprocitentan){5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺具有式i
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3、爱普替坦(亦称为act-132577)为一种内皮素受体抑制剂且适用作内皮素受体拮抗剂。式i化合物为先前在wo 02/053557中所一般性揭示的结构家族的成员。特定言之，虽然式i化合物显示内皮素受体拮抗剂活性，但其在活体内呈现与对应烷基化衍生物相比长得多的半衰期及短得多的清除率。这使得式i化合物特别适用于长效医药组合物，如wo2009/024906中所揭示。wo2015/121397中揭示某些与爱普替坦相关的制造方法。
4、由于其抑制内皮素结合的能力，化合物可用于治疗与归因于内皮素的血管收缩、增殖或炎症增加相关联的内皮素相关疾病。此等内皮素相关疾病的实例为高血压、肺性高血压、冠心病、心功能不全、肾及心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蜘蛛网膜下出血、雷诺氏(raynaud)症候群、指(趾)端溃疡(digital ulcers)
5、根据2014年美国高血压学会(american society of hypertension)及国际高血压学会(international society of hypertension)联合声明[weber等人，“clinicalpractice guidelines for the management of hypertension in the community.astatement by the american society of hypertension and the internationalsociety of hypertension.”j clin hypertens(2014)，16(1)，14-26]、2013年欧洲高血压学会(european society of hypertension)及欧洲心脏病学会(european society ofcardiology)联合指南[mancia等人，j.hypertens.(2013)，31，12811357]以及若干国家指南[denolle等人，j hum hypertens.(2016)，30(11)，657-663；mccormack等人，br jcardiol(2013)，20增刊1)，s1-s16]，难治性高血压(rht)(resistant hypertension)(难以治疗的高血压)定义为不受控血压(bp)(即，未能将bp降至预定义的阈值)，而不管以最大或最佳剂量并行投与不同药理学类别的三种抗高血压疗法(包括利尿剂)。因此，难治性高血压患者包括使用三种以上药物控制血压的患者。即，应将血压受控但需要四种或更多药物来达成的患者视为对治疗具有抗药性(参见例如mancia等人，j.hypertens.(2013))。
6、临床研究表明，内皮素受体拮抗剂(era)可对患有高血压及/或肾脏疾病的患者具有显著的疗效。然而，治疗效益需要针对潜在副作用(诸如致畸活性的潜在风险)加以权衡。此外，选择性eta拮抗剂以及eta及etb受体两者的双重拮抗剂两者均可导致体液滞留，一种与许多先前研究的era相关联的常见副作用，且有时(例如，若不能用利尿剂管理)导致放大主要不良心脏事件，如心脏衰竭或死亡。然而，在大多数情况下，风险-效益平衡支持使用era治疗诸如肺性高血压的适应症(如过去的连续市场批准所反映，例如era的双重拮抗剂波生坦(bosentan)及马西替坦(macitentan)、eta选择性拮抗剂的安立生坦(ambrisentan))，era在原发性高血压的管理中没有作用(laffin等人，seminars innephrology 2015，35，168-175)，及当考虑使用era潜在治疗rht、慢性肾病或其他高血压相关疾病时，诸如体液滞留的副作用可能仍成问题。
7、正在开发eta选择性内皮素受体拮抗剂达卢生坦(darusentan)用于治疗rht(bakris等人，hypertension 2010，56，824-830，亦参见wo2007/098390)。在一项为期14周的rht患者的3期试验中，其证实降低动态血压的疗效，但未显示对主要终点收缩压的显著治疗效应。尽管以最佳剂量使用来自不同药物类别的三种或更多种抗高血压药物(包括利尿剂)进行治疗，但若患者具有治疗抵抗性高血压(收缩压高于140mm hg)，则其等有参与资格。需要每天25毫克氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的最低剂量(或其他噻嗪类利尿剂的其当量)。即使在试验期间，利尿剂疗法可由研究者酌情增强以管理体液滞留，但与达卢生坦相关联的最频繁不良事件为体液滞留/水肿，28％相比其他组的各组中12％。与安慰剂相比，由于达卢生坦的不良事件导致更多患者退出。
8、wo2016/073846提供针对各种适应症(包括慢性肾病(ckd)及rht)所测试的era的全面总结。与上述对达卢生坦所做的观察结果相似，eta选择性era阿伏生坦(avosentan)在研究使用阿伏生坦来减少糖尿病患者的蛋白尿的试验中亦显示显著治疗效应，与不良事件导致试验药物停用显著增加相关，该等不良事件主要与体液超载及充血性心脏衰竭有关。该试验过早终止，而作者认为“可能在25至50mg的剂量下，阿伏生坦对eta受体的选择性较小且因此导致钠及水滞留以及伴随潜在体液从血管内转移至血管外空间的外周血管舒张。显示选择性eta受体阻断在用acei治疗的人中的利尿钠效应的数据进一步支持利用更高剂量的阿伏生坦的etb受体阻断的假设(mann等人，j am soc nephrol.2010，21(3)：527-535)”。wo2016/073846提供其他实例，其中体液滞留可能已导致era波生坦、特唑生坦(tezosentan)、安立生坦及阿曲生坦本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式：
2.如权利要求1所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其中：
3.如权利要求1所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其中在X射线粉末衍射图中于以下衍射角2θ处存在峰：17.8°、18.6°、20.0°、23.2°及23.5°；其中该X射线粉末衍射图系藉由使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射获得，而无需扣除Kα2；且该等2θ值的精确度系在2θ+/-0.2°的范围内。
4.如权利要求1所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其中在X射线粉末衍射图中于以下衍射角2θ处存在峰：9.8°、9.9°、11.7°、17.8°、18.6°、20.0°、21.5°、22.8°、23.2°及23.5°；其中该X射线粉末衍射图系藉
5.如权利要求3所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺或该化合物的溶剂化物的结晶形式，其基本上显示如图1中所描绘的X射线粉末衍射图。
6.如权利要求3至5中任一项所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其中该结晶形式可藉由{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺在水溶液中在pH 6.2至6.8下结晶获得。
7.如权利要求1至5中任一项所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其用于制造医药组合物，其中该医药组合物包含作为活性成分的化合物{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
8.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求2至5中任一项所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其包含作为医药上惰性的赋形剂的微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠及硬脂酸镁。
...【技术特征摘要】
1.一种{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式：
2.如权利要求1所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其中：
3.如权利要求1所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其中在x射线粉末衍射图中于以下衍射角2θ处存在峰：17.8°、18.6°、20.0°、23.2°及23.5°；其中该x射线粉末衍射图系藉由使用组合的cu kα1及kα2辐射获得，而无需扣除kα2；且该等2θ值的精确度系在2θ+/-0.2°的范围内。
4.如权利要求1所述的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的结晶形式，其中在x射线粉末衍射图中于以下衍射角2θ处存在峰：9.8°、9.9°、11.7°、17.8°、18.6°、20.0°、21.5°、22.8°、23.2°及23.5°；其中该x射线粉末衍射图系藉由使用组合的cu kα1及kα2辐射获得，而无需扣除kα2；且该等2θ值的精确度系在2θ+/-0.2°的范围内。
5.如权利要求3所述的{5-(4-溴-苯基)-6-...
【专利技术属性】
技术研发人员：马汀·波利，菲利普·科勒，伊凡·申德尔霍尔兹，马库斯·冯劳默尔，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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