糖苷酶抑制剂制造技术

式(I)的化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖苷酶抑制剂本专利技术涉及包含式(I)化合物的药物其中A、R、W、Q、n和m具有权利要求中的含义，和/或其生理上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、立体异构体和衍生物。式(I)化合物可用作糖苷酶抑制剂。本专利技术的目的还在于包含式(I)化合物的药物组合物，以及式(I)化合物用于治疗一种或多种tau病变和阿尔茨海默病的用途。通过添加经由O-糖苷键连接的单糖2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(β-N-乙酰基葡萄糖胺)来翻译后修饰大范围的细胞蛋白质(细胞核和细胞质的细胞蛋白质)。此种修饰通常被称为O-连接的N-乙酰基葡萄糖胺或O-GlcNAc。负责翻译后连接β-N-乙酰基葡萄糖胺(GlcNAc)与多种核质蛋白质中特定的丝氨酸和苏氨酸残基的酶是O-GlcNAc转移酶(OGTase)。被称为O-GlcNAcase的第二种酶去除该翻译后修饰以释放蛋白质，使得O-GlcNAc修饰在蛋白质的生命周期中发生多次动态循环。经O-GlcNAc修饰的蛋白质调节许多重要的细胞功能，包括例如转录、蛋白酶体降解和细胞信号转导。在许多结构蛋白质上也发现了O-GlcNAc。例如，其被发现存在于许多细胞支架蛋白质上，包括神经丝蛋白、突触蛋白、突触蛋白特异性网格蛋白装配蛋白质AP-3和锚蛋白-G。发现O-GlcNAc修饰在脑中丰富。还在明确与多种疾病(包括tau病变、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病和癌症)的病因学有关的蛋白质上发现了O-GlcNAc修饰。例如，众所周知，AD和多种相关的tau病变，包括进行性核上性麻痹(PSP)、唐氏综合症、皮克氏病、C型尼曼-皮克氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，其特征部分在于神经元纤维缠结(NFT)的发展。这些NFT是成对螺旋状细丝(PHF)的聚集体并且由细胞支架蛋白质“tau”的异常形式组成。通常，tau稳定对于分配神经元中的蛋白质和营养素重要的关键微管细胞网络。然而，在AD患者中，tau变得过度磷酸化，扰乱了其正常功能，形成PHF且最终聚集形成NFT。在人脑中发现了tau的六种亚型。在AD患者中，在NFT中发现了tau的全部六种亚型，并且均明显地过度磷酸化。tau在健康脑组织中只具有2或3个磷酸酯基团，然而在AD患者的脑中发现的那些tau平均具有8个磷酸酯基团。AD患者脑中的NFT水平与痴呆严重程度之间的明显平行强力支持了在AD中tau功能障碍的关键作用。tau的过度磷酸化的确切原因仍然不清楚。因此，大量努力致力于：a)阐明tau过度磷酸化的分子生理学基础；以及b)确定能够限制tau过度磷酸化的策略，希望这些策略可以停止或者甚至逆转tau病变和阿尔茨海默病的发展。多方面的证据表明许多激酶的上调可能与tau的过度磷酸化有关，尽管最近提出了此类过度磷酸化的替代的基础。尤其是，最近发现了由tau上的O-GlcNAc水平来调节tau的磷酸酯水平。O-GlcNAc在tau上的存在刺激了研究O-GlcNAc水平与tau磷酸化水平的相互关系。在该领域中最近的关注源于这样的观察：发现O-GlcNAc修饰发生在许多蛋白质的已知也被磷酸化的氨基酸残基上。与该观察一致的是，发现提高磷酸化水平导致O-GlcNAc水平降低，并且相反地，提高的O-GlcNAc水平与降低的磷酸化水平有关。这种O-GlcNAc和磷酸化之间的相互相反的关系被称为“阴阳假设”，并且得到了最近的发现的强有力的生物化学支持，所述最近的发现为：酶OGTase与用于从蛋白质中去除磷酸酯基团的磷酸酶形成功能复合物。与磷酸化相同，O-GlcNAc是动态修饰，其在蛋白质的生命周期中可以进行数次去除和重装。启发性地，编码O-GlcNAcase的基因已被定位至与AD连接的染色体基因座。与在健康人脑中所发现的相比，在人AD脑中过度磷酸化的tau具有显著更低的O-GlcNAc水平。最近，显示出患有AD的人脑中可溶tau蛋白质的O-GlcNAc水平显著低于健康脑中可溶tau蛋白质的O-GlcNAc水平。此外，患病的脑中的PHF表明完全缺乏任何O-GlcNAc修饰。这种tau的过度糖基化的分子基础是未知的，尽管其可以源于激酶的增强的活性和/或与处理O-GlcNAc有关的酶之一的功能障碍。支持后一种观点的是，在鼠的PC-12神经元细胞和脑组织切片中，使用非选择性N-乙酰氨基葡萄糖苷酶抑制剂来提高tauO-GlcNAc水平，于是观察到磷酸化水平降低。此外，描述了tau的O-GlcNAc修饰直接抑制了其聚集，而不扰乱tau单体的构象性质。这些总的结果表明通过维持AD患者中健康的O-GlcNAc水平，例如通过抑制O-GlcNAcase(OGA)的作用，应该能够阻止tau的过度磷酸化以及所有tau过度磷酸化的相关影响，包括NFT的形成和下游效应。然而，因为溶酶体β-己糖胺酶的正常机能是关键的，阻止O-GlcNAcase作用的用于治疗AD的任何可能的治疗介入不得不避免溶酶体己糖胺酶A和B两者的伴发抑制。与已知的己糖胺生物合成路径的性质、O-GlcNAc转移酶(OGTase)的酶性质，以及O-GlcNAc与磷酸化之间的相互相反的关系一致的是，显示出在脑中降低的葡萄糖可用性导致tau过度磷酸化。葡萄糖转运的逐渐消弱和代谢导致O-GlcNAc减少和tau(以及其他蛋白质)的过度磷酸化。因此，在健康个体以及患有AD或相关的神经变性疾病的患者的脑中，对O-GlcNAcase的抑制应当补偿与年龄相关的葡萄糖代谢消弱。这些结果表明，在NFT的形成和相关的神经变性中，调节tauO-GlcNAc水平的机制的功能失常可能是极为重要的。对于将阻止tau过度磷酸化作为治疗上有用的介入的良好支持来自于这样的研究：显示出当带有人tau的转基因鼠用激酶抑制剂进行治疗时，它们没有产生典型的运动缺陷，在另一情况中，显示出降低的不可溶tau的水平。这些研究提供了降低tau磷酸化水平与在AD疾病的鼠模型中缓解AD样行为症状之间的明确关系。还存在大量的证据表明，提高的O-GlcNAc蛋白质修饰的水平针对心脏组织中应激(包括由局部缺血、出血、高血容量性休克和钙反常引起的应激)的致病作用提供了保护。例如，已证实通过施用葡萄糖胺使己糖胺生物合成路径(HBP)激活在局部缺血/再灌注、创伤性出血、高血容量性休克和钙反常的动物模型中发挥了保护作用。此外，强有力的证据表明这些心脏保护作用由高的蛋白质O-GlcNAc修饰水平进行介导。还存在以下证据：O-GlcNAc修饰在多种神经变性疾病，包括帕金森病和相关的共核蛋白病(Synucleinopathies)、以及亨廷顿氏病中发挥作用。人具有三种编码从糖缀合物上切割末端β-N-乙酰基-葡萄糖胺残基的酶的基因。其中第一种基因编码酶O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷酶(glucopyranosidase)(O-GlcNAcase)。O-GlcNAcase是糖苷水解酶84家族的成员。O-GlcNAcase用于将O-GlcNAc从经翻译后修饰的蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上水解去除。与在许多细胞内蛋白质上存在O-GlcNAc一致的是，酶O-GlcNAcase在包括II型糖尿病、AD和癌症的多种疾病的病因学中似乎具有作用。在理解O-GlcNAcase用于从蛋白质的丝氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.28 IN 2766/MUM/20141.式(I)的化合物其中R是具有1至6个碳原子的直链或支链的烃基，其中1至5个氢原子可以被Hal或OH替代；W为CH或N；A表示以下基团之一：X为N或CR”’；X1、X2为N或CR”’；X3为N或CR””’；Y为O、S、SO或SO2；R’、R”各自独立地表示H、Hal或具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基；R”’、R””独立地表示H、Hal、NR3R4、CHR3R4、OR3、CN、具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被Hal、NR3R4或NO2替代；R””’表示H、Hal、NR3R4、CHR3R4、CN、具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被Hal、NR3R4或NO2替代；优选地，R””’为H、Hal或烃基；R3、R4各自独立地表示H或者具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基；Q表示以下基团之一：Z1为S、O、NR3；Z2、Z3独立地表示CR5、CR6或N；Z2’为CR5’或N；T为N、CH或CR7；R5、R6、R7独立地表示H、Hal、NR3R4、NO2、具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被Hal、NR3R4、NO2、OR3、Het、Ar、Cyc替代，或者表示Ar、Het或Cyc；R5’表示H、Hal、NR3R4、NO2、具有2至12个碳原子的直链或支链的烃基、或具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代和/或其中1至5个氢原子被Hal、NR3R4、NO2、OR3、Het、Ar、Cyc替代，或者R5’表示Ar、Het或Cyc；R5’还可以表示甲基，在这种情况下R不为甲基和/或W为CH和/或A不为和/或n或m为0、2或3和/或Z1为O或NR3和/或Z2为N和/或Z3为CR5和/或R5不为H和/或所述式I的化合物不是外消旋物；R8表示H、甲基或者具有2至12个碳原子的直链或支链的烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被Hal、NR3R4或NO2替代；Hal表示F、Cl、Br或I；Het表示饱和的、不饱和的或芳香族的环，其为单环或双环或稠合双环且具有3元至8元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述环可以被1至3个选自R5、Hal和OR3的取代基取代；Ar表示6元碳环芳香族环或者稠合或非稠合的双环芳香族环系统，其被1至3个独立地选自R5、OR3和Hal的取代基任选取代；Cyc表示具有3至8个碳原子的饱和碳环，其被1至3个独立地选自R5或Hal或OH的取代基任选取代；m和n各自独立地表示0、1、2或3，以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体、对映体、外消旋物和立体异构体，包括它们以所有比例的混合物，以及其中一个或多个H原子被D(...

【专利技术属性】
技术研发人员：安娜·夸特罗帕尼，桑托斯·S·库尔卡尼，阿瓦达特·加金德拉·吉里，
申请(专利权)人：阿森纽荣股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH