一类具有辐射防护作用的新化合物、其制备方法及其药物应用技术

本发明专利技术提供了一类具有辐射防护作用的新化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，如式(I)所示。

A novel compound with radioprotective effects, a process for its preparation and a pharmaceutical use thereof

The present invention provides a class of new compounds having radioprotective effects and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates, as shown in formula (I).

【技术实现步骤摘要】
一类具有辐射防护作用的新化合物、其制备方法及其药物应用
本专利技术涉及医药领域，特别是涉及电离辐射损伤防护方面，具体在于，一类具有辐射防护作用的新化合物。本专利技术还涉及该化合物的制备方法。本专利技术还涉及该化合物在用于预防和治疗电离辐射造成的相关损伤救治和疾病治疗方面的应用。
技术介绍
随着全球核事业的蓬勃发展，核技术已在核电站、航天事业、国防和生物医药等各个领域广泛应用，人类接触电离辐射并导致损伤的机会增加，同时随着世界核安全形势紧张带来的核战争和核恐怖事件隐忧，电离辐射造成的机体损伤(简称为辐射损伤)的防护与救治正在受到越来越多的重视。另一方面，恶性肿瘤的发病率和患者数量近年来一直呈持续上升的趋势，放射治疗作为主要治疗手段之一，起着不可或缺的作用，但是高剂量辐射照射难免会导致的肿瘤周边正常组织和器官乃至全身的急性辐射损伤，辐射损伤带来的副反应严重地限制了放射治疗在肿瘤治疗中的广泛应用，也明显影响了肿瘤患者放射治疗疗效和治疗后的生活质量。目前已有的辐射损伤救治相关药物主要有：含硫化合物、激素类、细胞因子类以及中草药等，它们分别存在各自的固有缺陷：比如含硫化合物普遍副作用较大，氨磷汀(又名amifostine)作为此类化合物的代表是目前公认的防护效果最好的化合物，是国际管理机构通过的第一个有选择性的广谱细胞保护剂，但是半衰期极短(7分钟)和价格昂贵(国内医疗市场价格在400-500元/支)限制了它的应用；而激素类药物对辐射损伤的防治主要是对骨髓有核细胞、造血干细胞和祖细胞，此类药物对性器官和生殖系统的影响限制了它的广泛使用；细胞因子类药物例如白介素类、集落刺激因子类药物能够缓解和救治辐射导致的骨髓造血功能系统损伤，但是其辐射防护作用与给药时间密切相关(在用于预防和救治的医疗实践中，此类药物对医护检测水平和关注程度要求高)，存在明显的致炎作用，且价格昂贵，难以常温保存；中草药类抗辐射成分主要有酚类、多糖类、天然黄酮类，具有活性成分不明确、低毒等特点，经多年研究，至今无上市或待上市的同类药物
技术实现思路
本专利技术的一个目的是要提供一类具有辐射防护作用的新的化合物。它具有延长亚致死剂量照射后动物的生存期和降低死亡率的作用，可以单独作为辐射损伤防护和救治药物，也可以与放疗联合应用，对放疗引起的不良反应有缓解和防治作用。本专利技术的另一目的在于提供制备该化合物的方法。本专利技术的再一目的在于该化合物在用于预防和治疗电离辐射造成的相关损伤救治和疾病治疗方面的应用。根据本专利技术的一方面，提供具有下列化学结构式的化合物：其中Ar选自虾青素、花青素、原花青素、白芦藜醇、VitaminA、VitaminC、VitaminE、黄酮类化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈素、槲皮素、甘草素、橙皮苷、二氢槲皮素、二氢桑色素、(+)儿茶素、(-)表儿茶素、银杏素、麦冬高异黄酮A、红镰酶素、贝加因等；其中R1选自以下基团：R2、R3、R4、R5可相同可不同，选自氢，甲基，乙基，1-4个羟基取代的C1-C5烷基或杂烷基，氨基取代的C1-C5烷基或杂烷基等；n为1-4。R6选自以下基团：当R1分别选自以上基团时，式I化合物具有以下通式：根据本专利技术的另一方面，提供本专利技术化合物的制备方法：其中Ar选自虾青素、花青素、原花青素、白芦藜醇、VitaminA、VitaminC、VitaminE、黄酮类化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈素、槲皮素、甘草素、橙皮苷、二氢槲皮素、二氢桑色素、(+)儿茶素、(-)表儿茶素、银杏素、麦冬高异黄酮A、红镰酶素、贝加因等；碱可以是三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、DBU、DMAP、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等。根据本专利技术的再一方面，提供含有本专利技术化合物的药物组合物及其衍生物与一种或多种药剂学上可接受的媒介载体，辅剂，助剂或稀释剂混合，剂型包括但不限于：注射剂，乳剂，微乳剂，亚微乳剂，纳米颗粒，片剂，胶囊，丸剂，吸入剂，含片，凝胶剂，粉剂，栓剂，悬乳液，乳膏剂，胶冻剂，喷雾剂等。可采取的给药方式包括但不限于：皮下注射，肌肉注射，静脉注射，口服，直肠给药，阴道给药，鼻腔给药，透皮给药，结膜下给药，眼球内给药，眼眶给药，眼球后给药，视网膜给药，脉络膜给药，鞘内注射等。根据本专利技术的再一方面，提供本专利技术所述的化合物及其药物组合物用于治疗或预防辐射损伤和化疗药损伤的用途本专利技术所述电离辐射损伤包括但不限于由X、α、β、γ射线以及质子引起的致死剂量照射、亚致死剂量和低剂量照射损伤，也包括肿瘤放射治疗所产生的包括辐射损伤。本专利技术的化合物可单独作为辐射损伤防护和救治药物，也可与放射治疗或者化疗联合应用来治疗肿瘤，从而降低放疗对周边组织和器官乃至全身引起的不良反应，对放疗引起的不良反应有缓解和防治作用。本专利技术提供了一种新的稳定的化合物，其具有降低电离辐射引起的生物损伤的作用，同时该化合物还具有延长动物生存期和存活率的作用，对放疗副作用具有明显的缓解作用，且该化合物毒性较低。本专利技术开辟了电离辐射损伤防护与救治的新途径，其中辐射损伤包括辐射引起的直接损伤和间接损伤；包括辐射引起的哺乳动物外周血白细胞、血小板和红细胞减少。化疗药物指作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的抗肿瘤药物。本专利技术提供的化合物及其衍生物也可以与已知辐射防护剂联用。根据下文结合附图对本专利技术具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本专利技术的上述以及其他目的、优点和特征。根据下文结合附图对本专利技术具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本专利技术的上述以及其他目的、优点和特征。附图说明后文将参照附图以示例性而非限制性的方式详细描述本专利技术的一些具体实施例。图1是化合物1、化合物2和化合物3对7.2Gyγ线照射小鼠30天存活率的影响。图2是化合物1、化合物2和化合物3对7.2Gyγ线照射小鼠30天体重的影响。图3是正常对照组与化合物1和化合物3对7.2Gyγ线照射小鼠30天脏器的影响。图4是正常对照组与化合物1和化合物3对7.2Gyγ线照射小鼠30天白细胞的影响。图5是化合物编号，命名和结构式。图6是化合物1、化合物2和化合物3给药方式及相关情况。具体实施方式根据本专利技术，本专利技术中所述用语“辐射损伤”是指电磁波谱中各种射线造成的损害，如微波、红外线、可见光、紫外线、X射线、β射线、γ射线等。中子或质子束照射也能引起这类损伤。术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本专利技术化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本专利技术化合物形成水合物。依据取代基的不同，式(I)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本专利技术提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。在本专利技术的一些实施方案中，提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物其中Ar选自选自虾青素、花青素、原花青素、白芦藜醇、VitaminA、VitaminC、VitaminE、黄酮类化合物，包括芹菜素、木犀草素、山奈素、槲皮素、甘草素、橙皮苷、二氢槲皮素、二氢桑色素、(+)儿茶素、(-)表儿茶素、银杏素、麦冬高异黄酮A、红镰酶素、贝加因等；R1选自以下基团：R2、R3、R4、R5可相同或不同，选自氢，甲基，乙基，1-4个羟基取代的C1-C5烷基或杂烷基，氨基取代的C1-C5烷基或杂烷基等；n为1-4。R6选自以下基团：2.权利要求1所述化合物的制备方法：其中Ar选自虾青素、花青素、原花青素、白芦藜醇、白芦藜醇、VitaminA、VitaminC、VitaminE、黄酮类化合物，碱可以是三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、DBU、DMAP、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等。3.权利要求1中所述(I)的化合物及其衍生物与一种或多种药剂学上可接受的媒介载体，辅剂，助剂或稀释剂混合，剂型包括但不限于：注射剂，乳剂，微乳剂，亚微乳剂，纳米颗粒，片剂，胶囊，丸剂，吸入...

【专利技术属性】
技术研发人员：田红旗，张倩如，程瑛，朱知梅，王月英，樊赛军，
申请(专利权)人：中国医学科学院放射医学研究所，
类型：发明
国别省市：天津,12