噻唑烷酮衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物化学和医药技术领域，涉及新的噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供了如下式（1）所示的新型噻唑烷酮类衍生物，式中，R1代表取代或非取代的吡啶基，R2代表氢或取代或非取代的烷基、烷氧基、羟基、卤素、胺基、硝基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、羧基或酯基；X代表氧、硫或NH。或者以上衍生物在药学上可接受的盐、酯、立体异构体或前药。经体外抑菌实验，结果表明，所述的化合物的抑菌活性显著高于阳性对照药物，进一步可用于制备以所述的噻唑烷酮类化合物作为有效成分的药物，以及制备包含安全有效量的噻唑烷酮类化合物及药用载体的药物组合物及各种制剂。

Thiazole ketone derivative, preparation method and application thereof

The present invention belongs to the field of medicinal chemistry and medicine technology, and relates to new thiazole ketone derivatives and preparation method and application thereof. The present invention provides the following formula (1) novel thiazolidone derivatives, shown in the formula, R1 represents a substituted or non substituted pyridyl, R2 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, carbamoyl, amino sulfonic three, three methyl acyl fluoride fluoride methoxy, sulfhydryl, carboxyl or ester; X represents oxygen, sulfur or NH. Or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, or prodrugs of these derivatives. The in vitro antibacterial experiment, results showed that the antibacterial activity of the compounds was significantly higher than that of the positive control drug, further to be used for the preparation of thiazolidinedione compounds as the effective components of drugs, drug and thiazolidinedione compounds and medicinal carrier preparation comprising a safe and effective amount of the composition and various preparations.

【技术实现步骤摘要】
噻唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属药物化学和医药
，具体涉及新的噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
据资料显示，20世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而到了本世纪初上升到2000万，其中死于败血症的人数上升了89%。美国NIH的调查结果显示：80%以上的细菌性感染与生物膜有关。细菌生物膜不但可以抵挡宿主的免疫杀伤，而且对大多数抗生素耐药，其耐药性比浮游菌高达1000倍。更严重的是生物膜内的细菌可持续从生物膜中脱落进入体液和血液循环，从而引起病人心血管、耳鼻咽喉等部位慢性反复性感染，甚至发生败血症而死亡，死亡率高达8.9%。目前表皮葡萄球菌因生物膜感染已上升为医院临床细菌感染的前4位，由表皮葡萄球菌引起的静脉留置导管相关血液感染的治疗费用仅在美国每年就高达20亿美元；彻底清除感染灶的唯一方法是将植入的医疗器械取出或更换，而更换一个细菌生物膜感染的人工关节或人工瓣膜费用高达数万元。所以研究如何有效治疗和控制细菌生物膜感染是当今世界范围内生物医药领域亟待解决的重大课题，具有十分重要的理论意义和临床应用价值。现存的大多数抗生素都不能有效地穿透生物膜，或者因对材料表面附着和代谢率低的细菌杀伤作用有限而不能有效地治疗生物膜相关感染。达托霉素和利奈唑胺是目前临床治疗葡萄球菌引起的生物膜相关感染的药物，但研究表明它们均无法杀死生物膜中的细菌。万古霉素是治疗MRSA,MRSE和其它多重耐药的革兰氏阳性菌的最后一道防线，但是它也不能对生物膜中的细菌进行有效的杀伤。利福平虽然可以渗透进入生物膜和有效防止生物膜的形成，但其副作用非常严重，包括肝脏损害，流感综合征，肾脏损害，和皮肤综合征。近年来文献报道具有抑制细菌生物膜的活性化合物主要有胺基咪唑类，抗菌肽类，多酚类天然产物等，但研究进展缓慢，至今尚未有抗细菌生物膜的新药上市。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新型噻唑烷酮类衍生物。本专利技术的另一个目的是提供该新型噻唑烷酮类衍生物的制备方法和用途。本专利技术提供了如下式（1）所示的新型噻唑烷酮类衍生物：（1）式中，R1代表取代或非取代的吡啶基，R2代表氢或取代或非取代的烷基、烷氧基、羟基、卤素、胺基、硝基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、羧基或酯基；X代表氧、硫或NH。或者以上衍生物在药学上可接受的盐、酯、立体异构体或前药。本专利技术还提供了上述噻唑烷酮类衍生物的制备方法，其具体步骤如下：步骤a：胺基吡啶类化合物（2）在碱的催化下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与氯乙酰氯反应生成氯乙酰氨基吡啶类化合物（3）；步骤b：氯乙酰氨基吡啶类化合物（3）在碱的催化下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与异硫氰酸苯酯类化合物（4）反应成环生成2-苯亚氨基-3-吡啶-噻唑-4-酮类化合物（5）；步骤c：2-苯亚氨基-3-吡啶-噻唑-4-酮类化合物（5）与苯甲酸类化合物（6）在催化剂存在的条件下，在溶剂中回流进行缩合反应，生成相应的噻唑烷酮类化合物（1）。所述步骤a中所述的碱可以是有机碱，如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1,2,2,6,6-五甲基哌啶等，也可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在反应中是惰性的，且不会抑制反应；所述的溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等；芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等；非质子传递性溶剂，如丙酮、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等；酯类溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1,4-二噁烷等；有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶等；或这些溶剂的混合物；反应温度可在-30℃至50℃之间，优选采用0℃至室温；原料摩尔比可以为任意，优选使用1：1。所述步骤b中所述的碱可以是有机碱，如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1,2,2,6,6-五甲基哌啶等，也可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在反应中是惰性的，且不会抑制反应。所述的溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等；芳族烃类溶剂，如苯和甲苯等；非质子传递性溶剂，如丙酮、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等；酯类溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚和1,4-二噁烷等；有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶等；或这些溶剂的混合物；反应温度可在-30℃至50℃之间，优选采用0℃至室温；原料摩尔比可以为任意，优选使用1：1；所述步骤c中所述的催化剂可以是哌啶，所述的溶剂可以是乙醇，甲醇，冰醋酸。本专利技术的噻唑烷酮类化合物可用于制备药物，尤其是抗菌药物。本专利技术中，对通式（1）所示的化合物进行体外抑菌实验，结果表明，所述的化合物的抑菌活性显著高于阳性对照药物，因而可用于制备以所述的噻唑烷酮类化合物作为有效成分的药物。本专利技术的新的噻唑烷酮类化合物可制成包含安全有效量新的噻唑烷酮类化合物及药用载体的药物组合物及各种制剂。本专利技术中，“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。“药用载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”指的是组合物中各组份能与本专利技术的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低所述化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖，如葡萄糖、蔗糖、乳糖等；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉等；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等；明胶，滑石，固体润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙，植物油，如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等；多元醇，如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等；乳化剂，如吐温®；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本专利技术进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本专利技术的范围内对本专利技术做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本专利技术的范围内。具体实施方式实施例1：合成氯乙酰氨基吡啶类化合物（3a-e）取代氨基吡啶（2a-e,20mmol）加入100mL反应瓶中，取20mL干燥二氯甲烷作为溶剂，加入氯乙酰氯（24mmol）完全溶解后，将三乙胺（24mmol）缓慢滴入反应瓶中，TLC(CH2Cl2:CH3OH=30:1)检测反应，常温下搅拌5h终止反应。反应结束后，减压蒸馏除去二氯甲烷，加水和乙酸乙酯多次萃取，有机相无水Na2SO4干燥除水，残余物通过快速柱层析纯化，得到以下目标物3a-e。3a：白色固体；产率78%；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.99(s,1H),8.32(d,J=4.0Hz,1H),8.22(d本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（1）所示的型噻唑烷酮类衍生物：

【技术特征摘要】
1.式（1）所示的型噻唑烷酮类衍生物：（1）式中，R1代表取代或非取代的吡啶基，R2代表氢或取代或非取代的烷基、烷氧基、羟基、卤素、胺基、硝基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、羧基或酯基；X代表氧、硫或NH，或者以上衍生物在药学上可接受的盐、酯、立体异构体或前药。2.如权利要求1所述的噻唑烷酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤a：胺基吡啶类化合物（2）在碱的催化下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与氯乙酰氯反应生成氯乙酰氨基吡啶类化合物（3）；步骤b：氯乙酰氨基吡啶类化合物（3）在碱的催化下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与异硫氰酸苯酯类化合物（4）反应成环生成2-苯亚氨基-3-吡啶-噻唑-4-酮类化合物（5）；步骤c：2-苯亚氨基-3-吡啶-噻唑-4-酮类化合物（5）与苯甲酸类化合物（6）在催化剂存在的条件下，在溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：昌军，吴旸，金琳，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31