二氢嘧啶衍生物的晶型及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及化合物(S)‑4‑(((R)‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(甲氧羰基)‑2‑(噻唑‑2‑基)‑3,6‑二氢嘧啶‑4‑基)甲基)吗啉‑3‑甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的晶型及其药物组合物，进一步涉及所述晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。

Crystalline forms of two hydrogen pyrimidine derivatives and their use in drugs

The present invention relates to compounds (S) 4 (((R) 6 (2 chloride 4 difluorophenyl) 5 (methoxycarboxyl) 2 (2 thiazole group) 3,6 two 4 hydrogen pyrimidine base) methyl) morpholine 3 formic acid (I) or its tautomer (Ia) crystal and its medicinal composition, further relates to the crystal type or the pharmaceutical composition for use in preparation of medicine, especially in preparation for the prevention, treatment, treatment or alleviation of hepatitis B virus (HBV) infection in drug use.

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶衍生物的晶型及其在药物中的应用
本专利技术属于药物领域，涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的晶型、包含所述晶型的药物组合物以及所述晶型的制备方法，进一步涉及所述晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。
技术介绍
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；拉米夫定(lamivudine)虽然具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢参数(Science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。专利WO2014029193和CN201310373003.5公开了很多具有抑制HBV病毒复制作用的二氢嘧啶类化合物，其中如式(IIa)和式(IIb)所示的化合物，具有较好的活性，本专利技术通过对式(IIb)所示的化合物进行拆分得到式(I)或式(Ia)所示的化合物，化学名为(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)，其互变异构体的化学名为(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(Ia)。申请人进一步通过大量的实验，制备得到式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的晶型，发现其化合物的制备纯度高，引湿性小。本专利技术同时对式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)晶型的药代及理化性质等方面进行了研究，发现式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的晶型还具有良好的水溶性、稳定性和药代动力学等方面的性质。
技术实现思路
本专利技术涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的晶型、包含所述晶型的药物组合物以及所述晶型的制备方法，进一步涉及所述的晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。一方面，本专利技术涉及式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型其为晶型A。一些实施例中，本专利技术所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。一些实施例中，本专利技术所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.86±0.2°、9.37±0.2°、9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、19.92±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。一些实施例中，本专利技术所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.86±0.2°、8.27±0.2°、9.37±0.2°、9.90±0.2°、10.95±0.2°、11.96±0.2°、12.61±0.2°、13.15±0.2°、13.76±0.2°、14.99±0.2°、15.39±0.2°、17.09±0.2°、17.40±0.2°、18.21±0.2°、18.58±0.2°、19.11±0.2°、19.38±0.2°、19.59±0.2°、19.92±0.2°、20.44±0.2°、20.68±0.2°、21.22±0.2°、21.62±0.2°、22.13±0.2°、22.30±0.2°、22.58±0.2°、23.06±0.2°、23.45±0.2°、23.65±0.2°、23.91±0.2°、24.51±0.2°、24.83±0.2°、25.27±0.2°、26.46±0.2°、27.19±0.2°、27.54±0.2°、27.77±0.2°、28.54±0.2°、29.16±0.2°、30.41±0.2°、31.02±0.2°、31.82±0.2°、32.40±0.2°、33.04±0.2°、34.44±0.2°、35.17±0.2°、37.10±0.2°和38.01±0.2°的衍射峰。一些实施例中，本专利技术所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。一些实施例中，本专利技术所述晶型A的差示扫描量热图包含180.32℃±3℃的吸热峰。一些实施例中，本专利技术所述晶型A具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。另一方面，本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物含有本专利技术所述的式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型，及其药学上可接受的辅料。另一方面，本专利技术涉及式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型或其组合或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。所述用途包括给予患者有效治疗剂量的本专利技术所述的晶型或所述的药物组合物。一些实施例中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。另一些实施例中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。除非另有说明，本专利技术使用的所有技术和科学术语与本专利技术所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。尽管在本专利技术的实践或者测试中可以使用与本专利技术所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本专利技术中描述的是优选的方法、设备和物质。本专利技术中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由25℃到30℃。本专利技术使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会不利地与活性成分相互作用的物质。“药学上可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐，是本领域所熟知的，如文献：Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesa本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型

【技术特征摘要】
2016.03.18 CN 20161016190221.式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型其为晶型A。2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。3.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.86±0.2°、9.37±0.2°、9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、19.92±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。4.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.86±0.2°、8.27±0.2°、9.37±0.2°、9.90±0.2°、10.95±0.2°、11.96±0.2°、12.61±0.2°、13.15±0.2°、13.76±0.2°、14.99±0.2°、15.39±0.2°、17.09±0.2°、17.40±0.2°、18.21±0.2°、18.58±0.2°、19.11±0.2°、19.38±0.2°、19.59±0.2°、19.92±0.2°、20.44±0.2°、20.68±0.2°、21.22±0....

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，刘辛昌，张英俊，S·戈尔德曼，颜光华，邹致富，梁金胜，雷斗兴，时佳佳，陈建萍，尹丽华，陈允甫，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44