本发明专利技术涉及新的式(I)的物质，其中：R1为任选取代的芳基或杂芳基；R为H，或与R1形成5-或6-元环，所述5-或6-元环与芳基杂芳基稠合且任选含有O、S、N、NH和Nalk中的一个或多个，其为任选取代的；R2和R3独立为H、Hal或任选被一个或多个Hal取代的烷基；R4为氢；且R5为氢或任选被一个或多个卤素原子取代的烷基。以任何异构形式及其盐的所述物质意在用作药物，特别是AKT(PKB)磷酸化抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为akt (pkb)磷酸化 ...的制作方法，6- 二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为AKT(PKB)磷酸化抑制剂的医药用途本专利技术涉及衍生自嘧啶酮的新型化合物((6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)酰胺)， 其制备方法，所获得的新型中间体，其作为药物的用途，包含其的药物组合物以及上述衍生物的新型用途。本专利技术因此还涉及所述衍生物在制备用于治疗人类的药物中的用途。更具体而言，本专利技术涉及新型嘧啶酮衍生物及其用于预防和治疗能够通过抑制 PII/AKT/mTOR通路进行调节的病症的医药用途。AKT是该信号通路中重要的参与者。高水平的AKT磷酸化是激活该通路的标志，这在许多种人类癌症中已有发现。本专利技术的产物因此可具体用于预防或治疗能够通过抑制AKT磷酸化(P-AKT)进行调节的病症。抑制P-AKT尤其可通过抑制PII/AKT/mTOR通路(具体通过抑制属于该通路的激酶)而获得，所述激酶例如受体酪氨酸激酶诸如EGFR、IGFR、ErbB2、3’ -磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1 (PDKl)、PI3K磷酸肌醇激酶、AKT丝氨酸-苏氨酸激酶，或mTOR激酶。具体地，PI3K/AKT/mT0R通路的抑制和调节构成了用于治疗大量癌症疾病(包括实体和液体肿瘤)的新的有效作用机制。所述能够被本申请的产物治疗的病症是实体或液体人类肿瘤。PI3K/AKT/mT0R 通路的作用PI3K/AKT/mT0R信号通路是调节多种细胞功能(诸如生长、存活、增殖和细胞运动性，这些在肿瘤发生中是关键性进程)的复杂网络。该信号通路是治疗癌症的重要靶标，因为其效应物中大多数在人类肿瘤中得以改变。主要的效应物有助于激活该通路i)癌基因，诸如ErbBl (EGFR)、ErbB2(HER2)、PIK3CA 和AKT，通过突变、扩增或过表达激活；ii)肿瘤抑制基因(诸如PTEN、TSC1/2、LKB和PML) 的缺失，它们在突变或删除后失活(Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta，2008， 1784 150 ；Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 489 ；Cully M et al., Nature Rev. Cancer,2006,6 :184)。该信号通路的癌基因激活在许多种人类癌症疾病中被发现-在15-30%的结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、卵巢癌和前列腺癌中存在 PIK3CA 激活突变(TL Yuan and LC Cant ley, Oncogene, 2008, 27 :5497 ；Y. Samuels et al. Science, 2004, 304 554 ；KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3 772 ；DA Levine et al. Clin Canc Res.2005,11 :2875 ；C. Hartmann et al.Acta Neuropatho1. 2005，109 :639)；-在脑癌、乳腺癌和肺癌(NSCLC)中RTK(诸如EGFR和HER2)的扩增、激活突变和过表达；-在脑癌、肺癌(NSCLC)、乳腺癌、肾癌、卵巢癌和胰腺癌中AKT的扩增和激活过表达(Testa JR. and Bellacosa Α. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA2001,98 :10983 ；Cheng et al. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992,89 :9267 ；Bellacosa et al. , Int. J. Cancer, 1995,64 280 ；Cheng et al. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996,93 :3636 ；Yuan et al.,Oncogene, 2000,19 2324)。该信号通路的肿瘤抑制基因缺失还在许多种人类癌症疾病中被发现〇在50%的肺癌(NSCLC)、肝癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、子宫内膜癌和结肠癌中 PTEN 缺失(Maxwell GL et al. Cane. Res. 1998,58 2500 ；Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol.，2002，161:439 ；Endersby R & Baker SJ，Oncogene,2008，27 :5416 ；Li et al. Science,1997，275 :1943 ；Steack PA et al.，Nat.Genet.，1997，15 :356)；〇在超过50%的结节性硬化症中TSC1/2突变；OLKBl (或者STKl 1)突变或缺失，其使得易患胃肠道癌和胰腺癌，并且具体地这发现在 10-38%的肺腺癌中(Shah U. et al. Cancer Res. 2008，68 :3562)；〇在人类肿瘤中具体通过易位的PML修饰(Gurrieri C et al，J. NAtl Cancer Inst. 2004,96 :269)。此外，该信号通路是化疗、放射治疗和靶向治疗(诸如EGFR和HER2抑制剂)耐药性的主要因素(C. Sawyers et al. Nat Rev 2002)。AKT的作用AKT (蛋白激酶B;PKB)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其在主要细胞信号通路中的一种通路(PII/AKT通路)中占据重要位置。AKT具体牵涉在肿瘤细胞的生长、增殖和存活中。AKT激活以两个步骤发生(i)通过PDKl磷酸化苏氨酸308(P-T308)，以及(2)通过 mT0RC2 (或者mTOR-Rictor复合物)磷酸化丝氨酸473 (P-S473)，导致完全激活。AKT进而调节大量的蛋白质，包括1^( (雷帕霉素的哺乳动物靶标)、840、631(3、？21、？274( 0或者 FKHRLl (Manning BD & Cantley LC，Cell，2007，129 :1洸1)。AKT 激活促进营养素的细胞内摄作用，从而引起合成代谢支持细胞生长和增殖的过程。具体而言，AKT通过级联相互作用 (所述级联相互作用借助TSC1/2 (结节性硬化症复合物)、!？heb和TOR发生)控制蛋白质合成的引发，从而导致信号通路的两个基本的标靶(P70S6K和4EBP)。AKT还引起R)rlihead转录因子的抑制性磷酸化以及GSK3 β的失活，这导致凋亡的抑制和细胞循环的进展(Franke TF, Oncogene, 2008，27 :6473)。因此，AKT是抗癌治疗的靶标，并且通过抑制其磷酸化来抑制AKT激活可引起恶性细胞的凋亡并以相同方式提供对癌症的治疗。受体酪氨酸激酶诸如IGFlR异常高水平的蛋白激酶活性已经牵涉到许多由异常细胞功能引起的疾病。这可直接或间接源于控制激酶活性的机制功能障碍，其涉及例如不恰当的突变、过表达或者酶激活，或者由于细胞活素类或生长因子的生产过剩或者生产不足，还涉及激酶的上游或下游信号的转导。在所有的这些情形中，选择本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JC卡里，V塞塔尔，F哈利，KA卡尔森，L希奥，F汤普森，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：
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