杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明专利技术还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及一种杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。本专利技术还涉及这些杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂，以及含有这些组合物的药物，尤其是用于治疗和预防乙型肝炎(HBV)感染。专利技术背景乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)＞的IC50值为300nM(Science，299(2003)，893-896)。Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成达到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(Science，299(2003)，893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003)，2273-2279)。目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。专利技术摘要本专利技术涉及到杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物和治疗与预防HBV感染的方法。特别地，本专利技术所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。一方面，本专利技术涉及一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：A为一个键、-O-、-S-或-N(R5)-；R为-X-Z；X为-(CR7R7a)m-或-C(＝O)-；Z为杂芳基，或者Z为如式(II)所示的子结构式：其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-或-C(＝O)-；W为CR7或N；Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(＝O)q-或-N(R6)-；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；R3为噻二唑基；其中所述噻二唑基可以被一个或多个选自氢、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基或者氨基的取代基所取代；R4为氢、氘或者C1-C4烷基；R5为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、烯基或炔基；R6为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-OR8、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、烯基或炔基；各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、卤代烷基、烷基或芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成环烷基；各R8和R8a独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基或氰基；各n独立地为0、1、2或3；各m独立地为0、1、2、3或4；各q独立地为0、1或2；和其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。在其中一些实施方案：Z为含有3或4个氮原子的五元杂芳基，所述杂芳基可以被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代，或者Z为如式(III)所示的子结构式：其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-或-C(＝O)-；Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(＝O)q-或-N(R6)-；各R6独立地为氢、氘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-OR8或C2-C4炔基；各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基或C6-C10芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成C3-C8环烷基；各R8和R8a独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C2-C10杂环基或C2-C10杂环基C1-C4烷基；各R9独立地为氢、氘、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基或氰基；各n独立地为0、1、2或3；各m独立地为0、1、2、3或4；各q独立地为0、1或2。在另一些实施方案，其中：Z为如下所示的子结构式：各R6独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)R8、-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)或-(CR7R7a)m-C(＝O)-(CR7R7a)m-OR8；各R7、和R7a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基或苯基；各R8和R8a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、苯基或1-甲基丙基；各R9和R9a独立地为氢、氘、氨基、氰基、甲基、乙基或丙基；各n独立地为0、1或2。在一些实施方案，R3为噻二唑基，其中所述噻二唑基可以被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基或氨基的取代基所取代。在另外一些实施方案，R3为以下的子结构式：各R10独立地为氢、氘、氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基或氨基。在另一些实施方案，R1为C6-C10芳基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)或(Ia)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：A为一个键、‑O‑、‑S‑或‑N(R5)‑；R为‑X‑Z；X为‑(CR7R7a)m‑或‑C(=O)‑；Z为杂芳基，或者Z为如式(II)所示的子结构式：其中，B为一个键、‑(CR7R7a)m‑或‑C(=O)‑；W为CR7或N；Y为‑(CR7R7a)m‑、‑O‑、‑S‑、‑S(=O)q‑或‑N(R6)‑；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；R3为噻二唑基；其中所述噻二唑基可以被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基或者氨基的取代基所取代；R4为氢、氘或者C1‑C4烷基；R5为氢、氘、烷基、‑(CR7R7a)m‑C(=O)O‑R8、烯基或炔基；R6为氢、氘、烷基、‑(CR7R7a)m‑C(=O)O‑R8、‑(CR7R7a)m‑C(=O)R8、‑(CR7R7a)m‑C(=O)‑(CR7R7a)m‑OR8、‑(CR7R7a)m‑C(=O)‑(CR7R7a)m‑O‑(CR7R7a)m‑O‑R8、‑(CR7R7a)m‑C(=O)‑(CR7R7a)m‑N(R8R8a)、烯基或炔基；各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、卤代烷基、烷基或芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成环烷基；各R8和R8a独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基或氰基；各n独立地为0、1、2或3；各m独立地为0、1、2、3或4；各q独立地为0、1或2；和其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。FDA0000378290120000011.jpg,FDA0000378290120000012.jpg...

【技术特征摘要】
2012.09.07 CN 201210328997.4;2013.04.03 CN 20131011.一种具有如式(IV)或(IVa)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：Z为如式(V)所示的子结构式：Y为-O-或-S-；R2为C1-C4烷基；R3为噻二唑基；其中所述噻二唑基可以被一个选自氢、氘、氯或C1-C6烷基的取代基所取代；R9为氢、氘、甲基或乙基；各R11独立地为氟、氘、氯或溴；各k独立地为1或2；n为0或1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：Z独立地选自以下的子结构式：3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R3独立地选自以下的子结构式：4.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述盐是有机酸盐、无机酸盐或者通过碱得到的盐。6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，无机酸盐是盐酸盐、氢溴酸盐、高氯酸盐、磷酸盐或者硫酸盐。7.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，有机酸盐是羧酸盐或者硫磺酸盐。8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，羧酸盐是乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、或丙二酸盐。9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，硫磺酸盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或者萘磺酸盐。10.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，通过碱得到的盐是碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，张英俊，刘辛昌，聂飚，王超磊，S·戈尔德曼，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44