本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，同时研发了阿罗洛尔酸式盐的制备方法和应用，本发明专利技术技术人员通过大量的研究试验得出，本发明专利技术制得的S-(-)-阿罗洛尔酸式盐是晶体产物，可用于制备在治疗原发性高血压，心绞痛、心动过速性心律失常和原发性震颤药物或保健品中的应用。
【技术实现步骤摘要】
一种旋光纯s-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种旋光纯s-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用。
技术介绍
S-(-)_阿罗洛尔，化学名称为S-㈠_5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，是一种具有P受体阻滞剂，兼有微弱的a受体阻滞作用的药物，用于治疗原发性高血压、心绞痛、心动过速性心率失常和原发性震颤。经放射性配体结合研究证明，阿罗洛尔与P和a受体亲和力上存在差异，它在人体内以P受体阻滞占优势，a受体阻滞活性较弱，阿罗洛尔的a受体阻滞作用和P受体阻滞作用之比为1:8。但是，a受体阻滞剂可引起体位性低血压、眩晕、昏厥、心悸和水钠潴留等不良反应。专利US393240中公开了阿罗洛尔的化合物，即5_[2_[ (3_叔丁胺基_2_羟丙基)巯基]_4_噻唑基]-2_噻吩甲酰胺，以及其制备方法。J.Pharmaceutical Sciences,67 (9)，1978，pl334中描述了阿罗洛尔消旋体盐酸盐的制备工艺。专利EP0105996中公开了阿罗洛尔的另外一种旋光异构体，R-(+)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，该专利中公开了应用R-阿罗洛尔的a受体拮抗作用治疗眼内压升高。专利EP0105996中虽然公开了 S-(-)_阿罗洛尔，但未提供其制备方法。因为阿罗洛尔化学结构式中具有一个手性碳原子，即存在两种旋光异构体，研究人员发现S构象的阿罗洛尔不稳定，容易变成RS消旋共存，而纯S构象阿罗洛尔成盐后不但不易消旋，而且溶出度高。本专利技术提供了一种新的旋光纯阿罗洛尔酸式盐，即s-(-)-阿罗洛尔酸式盐，是一种a受体阻滞作用和P受体阻滞作用之比更小的酸式盐，这种酸式盐不但能够显著改善治疗特性，而且在维持原来疗效的情况下能够显著降低a受体阻滞引起的不良反应。本专利技术提供了旋光纯s-(-)-阿罗洛尔酸式盐的制备方法，同时还提供了旋光纯S-(-)_阿罗洛尔酸式盐，即S-(`-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酸性盐在制备治疗原发性高血压、心绞痛、心动过速性心律失常和原发性震颤药物和保健品中的应用。
技术实现思路
本试验研发人员经过大量的试验研究，研制了以下的旋光纯阿罗洛尔酸式盐，酸式盐是单一对映体的无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸为盐酸盐、稀硫酸盐、氢溴酸盐、稀硝酸盐、甲磺酸盐，有机酸盐为葡萄糖酸盐、枸椽酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和扁桃酸盐,发现其中盐酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐的药理作用显著,更进一步发现盐酸盐治疗效果更优。本专利技术的盐是旋光纯阿罗洛尔盐酸盐、旋光纯阿罗洛尔枸椽酸盐和旋光纯阿罗洛尔酒石酸盐，即S-(-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐、S-(-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺枸椽酸盐和S- (-) -5- [2- [ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酒石酸盐。本专利技术优选的盐是旋光纯S-(-)_阿罗洛尔盐酸盐。本专利技术通过以下技术方案实现的:本专利技术S-(-)_阿罗洛尔酸式盐的制备方法(一)【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成:I)将白色固体起始原料【5-乙酰基噻吩-2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圆底烧瓶中，并于室温下加入二氯亚砜，起始原料沉积瓶底，液面分明，无明显反应现象；2)混悬液升温到50_70°C，伴随大量气泡产生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小时反应完全，制得酰氯溶液；3)将制得的酰氯溶液冷却到室温，氮气吹5_15min除去残留产气，备用；4)三口圆底烧瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，机械搅拌，冰水浴降温至4-7°C，缓慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加过程控温1-5°C，滴加结束后，室温搅拌0.5-1.5h ； 5)减压浓缩反应液至干，加水浸泡过夜得分散的液固混合物，抽滤，滤饼纯净水洗涤，40-60°C鼓风干燥到不再失重，得【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】；(二)【5_溴乙酰基噻吩_2_甲酰胺】的合成I)三口圆底烧瓶中加入【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】、冰乙酸，于85_95°C加热溶解，得到澄清溶液，缓慢降温到50-70°C，未见固体析出，反应液仍为棕色澄清溶液；2)缓慢滴加液溴，滴加过程中控温55_65°C，滴加完毕，继续搅拌，HPLC监测，1.5-2.2h反应结束，将反应液减压浓缩得到粘稠液固混合物，无水乙醇浸泡过夜，抽滤，收集固体，无水乙醇淋洗抽干，40-60°C鼓风干燥得到【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】；(三)【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成I)将【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】，二甲基甲酰胺置于三口瓶中，冰水浴搅拌降温，温度为0-5 °C，得到悬浊溶液A ；2)氨基二硫代甲酸铵溶于二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶液中，冰水浴降温，控温为0-5 °C左右，得到溶液B ;3)将溶液B—次性倒入溶液A中，反应瞬间升温到10_20°C，随后降到0_5°C，撤冰水浴，室温搅拌15-45min，得到溶液C ；4)将溶液C于55_75°C下回流5h，反应完全，降到室温，加入纯净水，室温下搅拌，析出固体，抽滤，收集固体，蒸馏水淋洗，40-60°C鼓风干燥得到【5-(2_巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；(四)【(R)-5- (2- ((3-氯_2_羟丙基)巯基)~4~噻唑基)_2_噻吩甲酰胺】的合成I)将【5-(2_巯基-4-4噻唑基)-2_噻吩甲酰胺】，乙腈置于三口瓶中，搅拌下回流0.5-lh,保温，加入(R)-环氧氯丙烷，继续回流反应至HPLC监测反应结束；2)将反应液降温到室温，抽滤得到酒红色澄清液体，室温搅拌析晶，有大量黄色固体析出，搅拌过夜，冰水浴中继续搅拌3-5h，抽滤收集固体，乙腈淋洗，40-60°C鼓风干燥称重得固体产物【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；(五)【(S)-5-[2_[(3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]_4_噻唑基]_2_噻吩甲酰胺】的合成I)将【(R)-5-(2-((3-氯-2-羟丙基)巯基)_4_噻唑基)_2_噻吩甲酰胺】、甲醇，叔丁胺置于三口瓶中，轻微回流反应过夜；2)减压浓缩除去溶剂得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】；(六)S-(-)_阿罗洛尔酸式盐的制备I)在(五)中通入盐酸气体至饱和停止，析出固体，抽滤，干燥，得到[(S) _5_[2_[ (3-叔丁胺基_2_轻丙基)疏基]-4_噻唑基]_2_噻吩甲酸胺】盐酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过滤得光学纯S-(-)_阿罗洛尔盐酸盐；2)在(五)中加入1.1~1.2倍量的稀硫酸，室温反应4h，析出固体，抽滤，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羟丙基)巯基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】硫酸盐粗品，45-75%乙醇加热回流重结晶，降至室温，过本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种旋光纯S?(?)?阿罗洛尔酸式盐，其特征是酸式盐为旋光纯阿罗洛尔盐酸盐、旋光纯阿罗洛尔枸椽酸盐和旋光纯阿罗洛尔酒石酸盐。
【技术特征摘要】
1.一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，其特征是酸式盐为旋光纯阿罗洛尔盐酸盐、旋光纯阿罗洛尔枸椽酸盐和旋光纯阿罗洛尔酒石酸盐。2.如权利要求1所述的一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐，其特征是酸式盐为旋光纯阿罗洛尔盐酸盐。3.如权利要求1所述的一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐制备方法，其特征是包括如下步骤: (一)【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成: 1)将白色固体起始原料【5-乙酰基噻吩-2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圆底烧瓶中，并于室温下加入二氯亚砜，起始原料沉积瓶底，液面分明，无明显反应现象； 2)混悬液升温到50-70°C，伴随大量气泡产生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小时反应完全，制得酰氯溶液； 3)将制得的酰氯溶液冷却到室温，氮气吹5-15min除去残留产气，备用； 4)三口圆底烧瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，机械搅拌，冰水浴降温至4-7°C，缓慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加过程控温1-5°C，滴加结束后，室温搅拌0.5-1.5h ； 5)减压浓缩反应液至干，加水浸泡过夜得分散的液固混合物，抽滤，滤饼纯净水洗涤，40-60°C鼓风干燥到不再失重，得【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】； (二)【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成 1)三口圆底烧瓶中加入【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】、冰乙酸，于85-95°C加热溶解，得到澄清溶液，缓慢降温到50-70°C，未见固体析出，反应液仍为棕色澄清溶液； 2)缓慢滴加液溴，滴加过程中控温55-65°C，滴加完毕，继续搅拌，HPLC监测，1.5-2.2h反应结束，将反应液减压浓缩得到粘稠液固混合物，无水乙醇浸泡过夜，抽滤，收集固体，无水乙醇淋洗抽干，40-60°C鼓风干燥得到【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】； (三)【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成 1)将【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】，二甲基甲酰胺置于三口瓶中，冰水浴搅拌降温，温度为0-5°C，得到悬浊溶液A; 2)氨基二硫代甲酸铵溶于二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶液中，冰水浴降温，控温为`0-5 °C左右，得到溶液B ; 3)将溶液B—次性倒入溶液A中，反应瞬间升温到10-20°C，随后降到0-5°C，撤冰水浴，室温搅拌15-45min，得到溶液C ； 4)将溶液C于55-75°C下回流5h，反应完全，降到室温，加入纯净水，室温下搅拌，析出固体，抽滤，收集固体，蒸馏水淋洗，40-601:鼓风干燥得到【5-(2-巯基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】； (四)【(R)-5-(2-((3-氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄华，
申请(专利权)人：北京博爱旺康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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