治疗性化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中R1是NH2或NHMe；R2是卤素；且R3或R4之一是氢且另一个选自-SO2NH2、-SO2NHMe或-SO2NMe2、-SO2NHEt或-SO2NEt2。式I化合物是蛋白激酶、尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)如CDK9的抑制剂。本发明专利技术还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗增殖性紊乱如癌症以及其中牵涉蛋白激酶/CDK活性的其它疾病或病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
治疗性化合物
本专利技术涉及治疗性化合物。更具体而言，本专利技术涉及作为蛋白激酶、尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)如CDK-9的抑制剂的化合物。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗增殖性紊乱如癌症以及其中牵涉蛋白激酶/CDK活性的其它疾病或病症中的用途。
技术介绍
增殖性疾病如癌症的特征是不受控的和失调的细胞增殖。近数十年来，到底是什么使细胞以不受控的和失调的方式进行增殖已经成为深入研究的焦点。已经成为在此方面的广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶家族。蛋白激酶家族是人类基因组(包含500个基因)中最大的家族之一。大多数激酶含有具有保守核心结构的250-300个氨基酸残基的催化结构域。该结构域包含ATP的结合袋，所述ATP的末端磷酸基以共价方式转移至其大分子底物。蛋白激酶可通过它们进行磷酸化的底物而分类，例如蛋白-丝氨酸/苏氨酸、蛋白-酪氨酸。蛋白激酶通过使磷酰基从三磷酸核苷转移至牵涉在信号通路中的蛋白质受体而介导细胞内信号发放。这些磷酸化事件响应于多种细胞外刺激和其它刺激而触发，作为可调整或调节靶蛋白质生物学功能的分子开关起作用。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节有关的细胞应答。多种疾病与由蛋白激酶介导事件触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括但不限于变态反应和哮喘、阿尔茨海默病、自身免疫疾病、骨疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病、激素相关性疾病、代谢疾病、神经学疾病和神经变性疾病。因此，在药物化学领域为寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂已经做出了大量努力。现有技术中已知众多能够通过对抗ATP结合来抑制蛋白激酶功能的分子。具体而言，已经公开2-苯胺基-4-杂芳基-嘧啶化合物(Wang，S.；等人WO2003029248，CyclacelLimited，UK.Fischer，P.M.，WO2002079193，CyclacelLimited，UK.Wang，S.；Fischer，P.M.US2002019404，CyclacelLimited，UK.；Fischer，P.M.；Wang，S.WO2001072745，CyclacelLimited，UK)和2-苯胺基-4-苯基-嘧啶化合物(WangS.，等人WO2005012262，CyclacelLimited，UK)具有激酶抑制性质，特别是针对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)而言。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是与多种细胞周期蛋白亚单位相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞周期过程和转录周期中起关键作用。在真核细胞中的多种重要调节途径、包括细胞周期控制、细胞凋亡、神经元生理学、分化和转录中牵涉10种不同的CDK(CDK1-9和11)。CDK可被分为两个反映它们功能的主要类别。主要由CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6组成的细胞周期调节物CDK与它们的细胞周期蛋白伴侣(包括细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)一起作用以调节细胞周期的增进。包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11在内的转录调节物CDK与细胞周期蛋白C、H、K、L1、L2、T1和T2一起工作，倾向于在转录调节中起作用。CDK已经牵连在细胞增殖性紊乱、特别是癌症中。细胞增殖是细胞分裂周期直接或间接失控的结果，CDK在该周期的多个阶段的调节中起关键作用。因此，CDK及其相关细胞周期蛋白的抑制剂是癌症治疗的有用靶标。CDK还在细胞凋亡和T-细胞发育中起作用，这主要是由于CDK在转录调节中的功能。例如，最近使用CDK抑制剂黄酮吡多(flavopiridol)在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中已经获得了明确的临床活性。CLL的特征是对经由抗细胞凋亡蛋白质的增量调节进行的细胞凋亡的细胞抗性。在CDK9水平上的转录的抑制(是mRNA延伸所需的)在CLL细胞中选择性地恢复细胞凋亡。然而，仍然需要有在药理学和药学方面较优的CDK抑制剂，它具有界限清楚的激酶选择性和细胞特异性性质以及抗-CLL功效以及对抗其它CDK介导的疾病的功效。而且，众多病毒的复制过程需要CDK、特别是CDK2、CDK7和CDK9。已经报道了限制病毒复制的CDK抑制剂，所述病毒包括人免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒。CDK、特别是CDK9的抑制是心血管疾病、包括心脏肥大的潜在治疗的新策略。心脏肥大的特征是mRNA和蛋白质合成的总体增加。CDK7和CDK9与心脏肥大密切相关，这是因为它们是转录的主要驱动物。因此，CDK9及其相关细胞周期蛋白的抑制是心血管疾病的相关的药物靶标。CDK的抑制还可用于治疗神经变性紊乱如阿尔茨海默病。与阿尔茨海默病有关的双股螺旋形细丝(PairedHelicalFilaments)的出现是由于CDK5/p25使Tau蛋白高度磷酸化而引起的。国际专利公开WO2009/118567(CancerResearchTechnologyLimited)公开了一系列作为蛋白激酶抑制剂具有广泛治疗应用的被取代的-2-苯胺基-4-芳基嘧啶化合物和被取代的-4-芳基-[1，3，5]三嗪-2-基苯基胺化合物。WO2009/118567中所述的化合物均为潜在地可用于治疗其中涉及蛋白激酶活动过度(和特别是CDK活动过度)的疾病或病症的治疗剂。然而，仍然需要识别可用于治疗此类病症的新治疗剂。特别是需要识别作为蛋白激酶(和尤其是CDK)活性抑制剂起作用并且还具有一个或多个有利的药物性质的其它化合物。所述的一个或多个有利的药物性质可以选自：效能/靶标活性增加(例如抗增殖活性增加)；治疗功效增加(例如对抗某些癌细胞系的活性增加和/或针对癌细胞的选择性改善)；和/或生物利用度(例如口服生物利用度)改善。
技术实现思路
专利技术简述在一个方面，本专利技术提供了如本文所定义的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。在另一个方面，本专利技术提供了包含如本文所定义的本专利技术的化合物或其可药用的盐或溶剂合物以及包含一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。在另一个方面，本专利技术涉及用于治疗的如本文所定义的本专利技术的化合物或其可药用的盐或溶剂合物或如本文所定义的药物组合物。在另一个方面，本专利技术涉及用于治疗其中涉及蛋白激酶活性的疾病或病症的如本文所定义的本专利技术的化合物或其可药用的盐或溶剂合物或如本文所定义的药物组合物。在另一个方面，本专利技术涉及如本文所定义的本专利技术的化合物或其可药用的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中涉及蛋白激酶活性的疾病或病症。在另一个方面，本专利技术涉及治疗其中涉及蛋白激酶活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用治疗有效量的如本文所定义的本专利技术的化合物或其可药用的盐或溶剂合物或如本文所定义的药物组合物。在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗增殖性紊乱如癌症的如本文所定义的化合物或其可药用的盐或溶剂合物或药物组合物。在一项特定的实施方案中，癌症是人类癌症。在另一个方面，本专利技术提供了化合物或其可药用的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗增殖性紊乱如癌症。在一项特定的实施方案中，癌症是人类癌症。在另一个方面，本专利技术提供了治疗增殖性紊乱如癌症的方法，所述方法包括向需本文档来自技高网...

【技术保护点】
下文所示的式I化合物或其可药用的盐或溶剂合物：其中：R1是NH2或NHMe；R2是卤素；且R3或R4之一是氢且另一个选自?SO2NH2、?SO2NHMe、?SO2NMe2、SO2NHEt或SO2NEt2。FDA00003066660400011.jpg

【技术特征摘要】
2012.04.19 GB 1206908.4;2013.02.15 GB 1302704.01.下文所示的式I化合物或其可药用的盐：其中:R1是NH2或NHMe；R2是卤素；且R3或R4之一是氢且另一个选自-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NMe2、SO2NHEt或SO2NEt2。2.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R1是NHMe。3.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R2是氟或氯。4.根据权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中R2是氟或氯。5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3或R4之一是氢且另一个是-SO2NH2。6.根据权利要求1-4任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3是氢且R4选自-SO2NH2、-SO2NHMe或-SO2NMe2。7.根据权利要求6的化合物或其可药用的盐，其中R3是氢且R4是-SO2NH2。8.根据权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自以下化合物中的任意一个：3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；3-(5-氟-4-(4-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑东，绍豪，
申请(专利权)人：癌症研究技术有限公司，
类型：发明
国别省市：