非典型蛋白激酶C的抑制剂和其在治疗hedgehog途径依赖性癌症中的用途制造技术

提供了治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。该方法的方面包括抑制由hedgehog途径信号传导促进的hedgehog途径依赖性癌症生长、增殖或转移。特别地，公开了用非典型蛋白激酶C iota的抑制剂治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非典型蛋白激酶C的抑制剂和其在治疗hedgehog途径依赖性癌症中的用途
[0001]关于联邦赞助的研究或开发的声明
[0002]本专利技术是根据美国国立卫生研究院授予的合同AR054780在政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。
专利

[0003]本专利技术涉及用于治疗hedgehog途径依赖性癌症和病症的疗法。特别地，本专利技术涉及用非典型蛋白激酶C(aPKC)iota的抑制剂治疗hedgehog途径依赖性癌症和病症的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]Hedgehog(Hh)信号传导途径在后生动物的发育和肿瘤发生中起关键作用。已经鉴定出三种哺乳动物Hh基因：Sonic hedgehog(SHh)、Desert hedgehog(DHh)和Indian hedgehog(IHh)。这些蛋白质是分泌性蛋白质，通过拮抗受体Patched(人中Ptch1或Ptch2)起作用。Ptch部分地通过拮抗Smoothened(Smo)(激活转录因子Gli的G蛋白偶联受体)的活性起作用。当Shh与Ptch结合时，Ptch介导的Smo抑制解除，容许Smo促进Gli依赖性转录。在发育期间，Hh诱导的Smo活性促进祖细胞的增殖、迁移和分化，以使器官发育模式形成。然而，Hh途径信号传导的失调，例如通过Ptch失活突变或Smo激活突变，与癌症有关(Toftgard,R.Hedgehog signaling in cancer.Cell Mol.Life Sci.,57:1720
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1731(2000))。肿瘤上皮细胞的肿瘤生长和维持需要Hh靶基因的诱导，并且Hh途径信号传导与许多上皮性肿瘤的肿瘤转移有关。例如，基底细胞癌(BCC)的启动和扩增需要高水平的Hh途径信号传导。
[0006]仍然需要更好的方法来治疗Hh途径相关的癌症和疾病。
[0007]专利技术概述
[0008]提供了治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。该方法的方面包括抑制由hedgehog途径信号传导促进的hedgehog途径依赖性癌症生长、增殖和/或转移。特别地，公开了用aPKC iota的抑制剂治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。
[0009]在一个方面，提供了治疗受试者hedgehog途径依赖性癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐的组合物。
[0010]在某些实施方案中，癌症包含组成型活性hedgehog途径。在一个实施方案中，癌症是基底细胞癌(BCC)。在一些实施方案中，癌症是转移性的。
[0011]可以在一段时间内向受试者施用多个治疗周期。例如，可以向受试者施用治疗至少3个月、至少6个月、至少9个月、或至少12个月或更长。优选地，向受试者施用多个治疗周期，其时间段足以实现至少部分肿瘤响应或更优选地实现完全肿瘤响应。在某些实施方案中，根据每日给药方案或间歇性施用包含CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐的组合物。
[0012]在某些实施方案中，该方法进一步包括施用另外的抗癌疗法诸如但不限于手术、
化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法或其组合。
[0013]在某些实施方案中，施用的组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
[0014]在某些实施方案中，该方法进一步包括施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂联合CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐。示例性的HDAC抑制剂包括异羟肟酸诸如伏立诺他、贝利司他、帕比司他、吉维司他(givinostat)、达西司他(LAQ824)和曲古抑菌素A；倍半萜内酯类(sesquiterpene lactone)诸如欧苷菊、环状四肽类诸如trapoxin B；缩肽类诸如罗米地辛以及苯甲酰胺类诸如恩提诺特(entinostat)(MS
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275)、泰克地那林(tacedinaline)(CI994)和莫西司他(mocetinostat)。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是伏立诺他。
[0015]在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人或非人灵长类、啮齿动物、农场动物或宠物。
[0016]在某些实施方案中，CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐以足以降低受试者中hedgehog途径依赖性癌细胞的生存力的量施用。
[0017]在某些实施方案中，CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐以足以减少受试者的hedgehog途径依赖性癌细胞中Gli 1 mRNA的产生的量施用。
[0018]在某些实施方案中，CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐以足以减少受试者中hedgehog途径依赖性癌细胞的生长和细胞增殖的量施用。
[0019]另一方面，提供了抑制hedgehog途径依赖性癌细胞生长或增殖的方法，该方法包括将hedgehog途径依赖性癌细胞与有效量的CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐接触。
[0020]在某些实施方案中，hedgehog途径依赖性癌细胞是BCC细胞。
[0021]在某些实施方案中，hedgehog途径依赖性癌细胞包含组成型活性hedgehog途径。
[0022]在某些实施方案中，hedgehog途径依赖性癌细胞是体内或体外的。
[0023]在某些实施方案中，hedgehog途径依赖性癌细胞是哺乳动物(例如，人或非人灵长类、啮齿动物、农场动物或宠物)癌细胞。
[0024]在某些实施方案中，该方法进一步包括将hedgehog途径依赖性癌细胞与HDAC抑制剂接触。
[0025]在另一方面，提供了包含CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐的组合物，用于治疗hedgehog途径依赖性癌症。在一些实施方案中，该组合物进一步包含HDAC抑制剂。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是伏立诺他。
[0026]在另一方面，提供了包含CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐的组合物，用于治疗基底细胞癌。在一些实施方案中，该组合物进一步包含HDAC抑制剂。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是伏立诺他。
[0027]附图简述
[0028]当连同附图阅读以下详细描述时，可以最好地理解本专利技术。要强调的是，按照惯例，附图的各种特征不按比例。相反，为了清楚，各种特征的尺寸经任意扩大或缩小。附图中包括以下图。
[0029]图1A
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1D显示非典型蛋白激酶iota(aPKCι)抑制剂调控BCC细胞生存力。在鼠BCC细胞系(BSC1)中测试了化合物CRT0422839和CRT0364436对BCC生存力的影响，并与已知的肽
抑制剂PSI结果进行比较，PSI之前在Mirza et al.(JCI Insight(2017)2(21):e97071)中描述。显示了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者hedgehog途径依赖性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是基底细胞癌(BCC)。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症包括组成型活性hedgehog途径。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用多个治疗周期持续足以实现至少部分肿瘤响应的时间段。6.权利要求5所述的方法，其中所述时间段为至少6个月。7.权利要求6所述的方法，其中所述时间段为至少12个月。8.权利要求5至7中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用多个治疗周期持续足以实现完全肿瘤响应的时间段。9.权利要求5至8中任一项所述的方法，其中根据每日给药方案或间歇性施用所述组合物。10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其进一步包括施用另外的抗癌疗法。11.权利要求10所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法是手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法或其组合。12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其进一步包括施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂联合所述CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐。14.权利要求13所述的方法，其中所述HDAC抑制剂是伏立诺他(vorinostat)。15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。16.权利要求15所述的方法，其中所述受试者是人。17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐以足以降低所述受试者中hedgehog途径依赖性癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：AE奥罗，
申请(专利权)人：癌症研究技术有限公司，
类型：发明
国别省市：