β-咔波啉类化合物及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用技术

本发明专利技术公开了一种β

【技术实现步骤摘要】
β
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咔波啉类化合物及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及新型β
‑
咔波啉类化合物的抗阿尔兹海默病的应用及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种常见的进行性神经退行性疾病，临床表现为记忆功能的进行性衰退、认知功能障碍、语言及社交功能减退，乃至人格改变及生活能力丧失等症状。由于对其病理生物学的分子基础认识有限，至今尚无有效的治疗方法。AD的病理学特征主要是tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结，β淀粉样蛋白(β
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amyloid protein,Aβ)沉积，神经元丢失和神经递质功能障碍等。AD的发病机制复杂，往往涉及多个相互关联的因素。随着抗AD药物发现的持续失败，人们对经典范式“一种药物，一种靶点，一种疾病”提出了质疑，而多靶点药物的开发似乎是恢复复杂疾病网络和抗AD的最佳方法。糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase
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3β，GSK
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3β)为tau病理发展的关键限速酶，目前很多针对其开发的小分子抑制剂已进入了临床研究[7]。值得强调的是，尽管目前对AD的治疗提出了许多假设和策略，但乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs)仍然是AD治疗中最成功的一个，这充分说明了乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)这一靶点的价值。GSK
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3β是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，其在中枢神经系统中最为丰富，表达水平随着年龄的增长而增加，而且发现它在AD患者的大脑中过度活跃。越来越多的研究表明GSK
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3β介导tau蛋白的磷酸化，使神经纤维缠结增多从而产生神经毒性；另一方面，GSK
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3β的激活可调节APP的裂解并介导β
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分泌酶(BACE1)过度激活，从而参与AD脑内Aβ的形成和积累。更为重要的是，GSK
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3β激活引起tau蛋白的过度磷酸化，使微管蛋白解聚，影响轴突运输功能，并能促进AChE的表达，进而使乙酰胆碱含量大量降低，影响认知功能。胆碱能假说是提出的最早的AD病理学理论，基底前脑与ACh合成相关的胆碱能功能受损导致认知功能障碍。越来越多的证据表明胆碱能功能障碍与AD的其他病理生理特征有着复杂的相互作用，如Aβ沉积、tau过度磷酸化、神经炎症和凋亡。近年来，虽然其他相关的病理生理机制得到了广泛的研究关注，但改善胆碱能功能的治疗仍然是AD患者治疗的关键。目前临床上治疗AD的策略主要是使用AChE抑制剂来抑制乙酰胆碱(ACh)的分解并维持其在胆碱能突触上的活性。

技术实现思路

[0003]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种具有抑制GSK
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3β和AChE活性的新型β
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咔波啉衍生物。本专利技术的另一个目的是提供所述新型β
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咔波啉类化合物的制备方法，同时还指出β
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咔波啉类衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。技术方案：
[0004]一种β
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咔波啉类化合物或其药学上可用的盐，该衍生物结构通式如式I所示：
[0005][0006]其中：R1为1位酰胺上的取代基，选自CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，所述苯基和吡啶基包括取代和未取代的苯基和吡啶基；R2为苯环上的取代基，R2选自：H、CH3、卤素、硝基、三氟甲基或CN；n为0、1或者2。
[0007]一种式I结构化合物或其药学上可用的盐：
[0008][0009]其中，R1＝cyclopropyl,R2＝H,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝CH3,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝2
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F,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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F,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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F,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3,5
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di
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F,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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NO2,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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CF3,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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Cl,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝2,6
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di
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Cl,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝H,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝CH3,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝2
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F,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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F,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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F,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3,5
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di
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F,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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NO2,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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CF3,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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Cl,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝2,6
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di
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Cl,n＝1；或者R1＝cyclopropyl,R2＝H,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝CH3,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝2
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F,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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F,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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F,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3,5
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di
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F,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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NO2,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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CF3,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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Cl,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝2,6
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di
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Cl,n＝2。
[0010]一种β
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咔波啉类化合物或其药学上可用的盐，选自：
[0011][0012][0013][0014]一种化合物的制备方法，化合物的制备方法包括以下步骤：
[0015](1)将化合物1溶于四氢呋喃THF中，加入吡啶作傅酸剂，滴加环丙基甲酰氯，反应得到化合物2；
[0016](2)将化合物2溶于无水二氧六环中，加入醋酸钾KOA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
‑
咔波啉类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述的衍生物结构通式如式I所示：其中：R1为1位酰胺上的取代基，选自CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，所述苯基和吡啶基包括取代和未取代的苯基和吡啶基；R2为苯环上的取代基，R2选自：H、CH3、卤素、硝基、三氟甲基或CN；n为0、1或者2。2.一种式I结构化合物或其药学上可用的盐：其中，R1＝cyclopropyl,R2＝H,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝CH3,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝2
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F,n＝0；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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或者R1＝cyclopropyl,R2＝3,5
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di
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F,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝3
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NO2,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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CF3,n＝2；或者R1＝cyclopropyl,R2＝4
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Cl,n＝2；或者R...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵庆春，刘文武，蒋晓文，许子华，刘文杰，刘欣，李德平，
申请(专利权)人：中国人民解放军北部战区总医院，
类型：发明
国别省市：