吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及吡唑并吡啶类化合物化合物或其盐及其制备方法和用途，尤其涉及其中R1、R2、R3、R4、R5、环A、B、m和n如说明书中所定义的式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物，及其制备方法和含有它们的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗或预防与RET有关的疾病的药物中的用途。药物中的用途。药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于化学医药
，具体涉及具有RET抑制活性的吡唑并吡啶类化合物及其制备方法和含有所述化合物的药物组合物，还涉及该吡唑并吡啶类化合物在制备预防或治疗与RET有关的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]RET(REarranged during Transfection)蛋白是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，同时也是一种跨膜的糖蛋白，由位于10号染色体上的原癌基因RET表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的受体酪氨酸激酶不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、神经生长因子(NGF)，这些都是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs
‑
GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：R1选自氢、卤素、氰基、硝基和任选被卤素或氰基取代的C1‑
C6烷基；R2选自氢、C6‑
C
10
芳基、5
‑
9元杂芳基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基、3
‑
8元杂环烷基、3
‑
8元杂环烯基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烷氧基和烷硫基任选被独立地选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基；R3选自氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基；R4选自氢、C6‑
C
10
芳基、5
‑
9元杂芳基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基、3
‑
8元杂环烷基、3
‑
8元杂环烯基、3
‑
8元杂环烷基氧基、3
‑
8元杂环烯基氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烷氧基和烷硫基任选被独立地选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基；R5选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基；环A选自C6‑
C
10
亚芳基、5
‑
9元亚杂芳基、C3‑
C8亚环烷基、C3‑
C8亚环烯基、3
‑
8元亚杂环烷基和3
‑
8元亚杂环烯基环；环B选自C6‑
C
10
芳基、5
‑
9元杂芳基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基、3
‑
8元杂环烷基和3
‑
8元杂环烯基环；m是0、1、2或3；且n是0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1是卤素、氰基或硝基；优选地，R1是氰基。3.根据权利要求1
‑
2中任何一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2选自包含1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的5
‑
6元杂芳基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基，其任选被独立地选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、羟基和C1‑
C6烷基；其中优选地所述5
‑
6元杂芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基；优选地，R2选自任选被C1‑
C6烷基取代的包含1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基和任选被羟基取代的C1‑
C6烷氧基；其中优选地所述5元杂芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或吡唑基。4.根据权利要求1
‑
3中任何一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定
的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2选自甲基取代的吡唑基或羟基取代的C1‑
C6烷氧基；优选地，R2是5.根据权利要求1
‑
4中任何一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3选自氢和C1‑
C6烷基；优选地，R3选自氢和C1‑
C3烷基；更优选地，R3是氢或甲基；更优选地，R3是氢。6.根据权利要求1
‑
5中任何一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4选自苯基、包含1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的5
‑
6元杂芳基、5
‑
6元杂环烷基、5
‑
6元杂环烯基、5
‑
6元杂环烷基氧基、5
‑
6元杂环烯基氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基，其任选被独立地选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、羟基和C1‑
C6烷基；优选地，所述5
‑
6元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，所述5
‑
6杂环烷基选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基)、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基或哌嗪基，所述5
‑
6元杂环烯基选自吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基；优选地，R4选自包含1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基、5
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6元杂环烷基、5
‑
6元杂环烷基氧基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基，其任选被独立地选自以下的1、2或3个基团取代：卤素和C1‑
C6烷基；优选地，所述5元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和吡唑基。7.根据权利要求1
‑
6中任何一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4选自吡唑基、吡咯烷基、四氢吡喃基氧基、吗啉基、四氢呋喃基氧基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基，其任选被卤素取代；优选地，R4是吡咯烷
‑1‑
基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或CF3。8.根据权利要求1
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7中任何一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R5选自卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6烷硫基。9.根据权利要求1
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8中任何一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：程耀邦，王永辉，董志强，周娟，
申请(专利权)人：上海辉启生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：