喹唑啉-2.4-二酮衍生物作为PARP抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物和含有所述化合物的组合物，其用作PARP(聚(ADP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喹唑啉
‑
2.4
‑
二酮衍生物作为PARP抑制剂
专利

[0001]本专利技术涉及作为PARP抑制剂(聚(ADP
‑
核糖)聚合酶)的化合物和含有所述化合物的组合物。此外，本专利技术提供了制备本专利技术的化合物的方法，以及使用它们的方法，例如作为药物，特别是用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症。
[0002]专利技术背景
[0003]核酶聚(ADP
‑
核糖)聚合酶
‑
1(PARP
‑
1)是PARP酶家族的成员。PARP
‑
1和PARP
‑
2是该家族的独特成员，因为DNA链断裂的发生会刺激它们的催化活性。PARP通过其识别和快速结合DNA单链或双链断裂的能力，在DNA修复机制中发挥作用。因此，PARP抑制是癌症治疗及其诊断的有价值的工具。
[0004]当与DNA损伤治疗(例如使用电离辐射或在使用DNA损伤剂治疗后)相结合时，PARP抑制可以特别有效。PARP酶活性的抑制导致肿瘤细胞对DNA损伤治疗的敏感性增强。
[0005]据报道，某些小分子是PARP抑制剂。例如，PCT公开号WO 2000/42040和2004/800713报道了三环吲哚衍生物作为PARP抑制剂。PCT公开号WO 2002/44183和2000/105700报道了三环二氮杂吲哚衍生物作为PARP抑制剂。PCT公开号WO 2011/130661和GB专利2462361报道了二氢吡啶并酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。此外，一些出版物报道了放射性标记和荧光标记的PARP抑制剂用于成像和/或放射治疗(例如，WO 2018218025)。
[0006]然而，对于适用于癌症诊断和/或治疗的进一步的PARP抑制分子有持续的需求。此外，本专利族提供了化合物和/或其药学上可接受的盐；包含本专利技术化合物及其药学上可接受的盐的至少一种的药物组合物，及其在抑制PARP活性以诊断和/或治疗诸如癌症的疾病中的用途。例如，本文所述的化合物和组合物可用于治疗具有缺陷DNA修复途径的癌症和/或可用于增强化学疗法和放射疗法的有效性。
[0007]附图的简要说明
[0008]现在具体参考附图，强调所显示的细节仅作为示例并且仅出于本专利技术的不同实施方式的说明性讨论的目的。它们呈现出来是为了提供被认为是本专利技术的原理和概念方面的最有用和最容易的描述。在这方面，并没有尝试显示比基本理解本专利技术所需的内容更加详细地本专利技术的结构细节。结合附图的描述使本领域技术人员清楚本专利技术的几种形式如何在实践中实施。
[0009]图1：用于确定不同PARP抑制剂的IC
50
值的剂量反应抑制曲线。
[0010]图2：14F
‑
FL与Cal27(A)、FaDu(B)和OE33(C)细胞的细胞结合流式细胞术数据。
[0011]图3：未染色细胞和与不同PARP抑制剂一起孵育的细胞，FaDu(A)、Cal27(B)和OE33(C)细胞的流式细胞分析。用14F
‑
FL染色的细胞用作阳性对照。

技术实现思路

[0012]在第一方面，本专利技术提供了一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物、溶剂化物或同位素，
[0013][0014]其中：
[0015]R1选自下列：
‑
H和卤素；
[0016]R2和R3及它们所连接的N原子，一起代表5
‑
10元的单环
‑
或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C1‑
20
烯基、
‑
C1‑
20
炔基、
‑
C1‑
20
环烷基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C5‑
20
杂芳基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
酰胺基、
‑
硫代酰胺基、
‑
酯基、
‑
氨基烷基、
‑
C(＝O)R8、
‑
O
‑
R8、
‑
R8和
‑
磺酰基；这些中各自进一步任选地被选自下列的取代基取代：荧光部分、
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
卤素、
‑
羟基、
‑
醚、
‑
硝基、
‑
氰基、
‑
C(＝O)R8、
‑
羧基、
‑
酯基、
‑
氨基、
‑
酰胺基、
‑
酰氨基、
‑
脲基、
‑
酰氧基、
‑
巯基、
‑
硫醚基、
‑
亚砜基、
‑
磺酰基、
‑
硫酰胺基和
‑
磺氨基；
[0017]其中所述双环杂环部分可以是螺环
‑
部分；
[0018]R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列：
‑
H、
‑
卤素、
‑
氨基、
‑
烷氧基、
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
20
烯基、
‑
C1‑
20
炔基、
‑
卤代烷基、
‑
羟烷基、
‑
氨基烷基、
‑
羧基烷基、
‑
亚乙基二氧基(
‑
ethylenedioxo)、
‑
硝基、
‑
氰基、
‑
酰氨基、
‑
羟基、
‑
巯基、
‑
酰氧基、
‑
叠氮基、
‑
羧基、
‑
羰基酰胺基和
‑
烷基巯基；
[0019]R8选自下列：
‑
H、荧光部分、
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C1‑
20
环烷基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C5‑
20
杂芳基；
[0020]X和Y各自独立地选自C和N；
[0021]其中所述X和Y中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物、溶剂化物或同位素，其中：R1选自下列：
‑
H和卤素；R2和R3及它们所连接的N原子，一起代表5
‑
10元的单环
‑
或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C1‑
20
烯基、
‑
C1‑
20
炔基、
‑
C1‑
20
环烷基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C5‑
20
杂芳基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
酰胺基、
‑
硫代酰胺基、
‑
酯基、
‑
氨基烷基、
‑
C(＝O)R8、
‑
O
‑
R8、
‑
R8和
‑
磺酰基；这些中各自进一步任选地被选自下列的取代基取代：荧光部分、
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
卤素、
‑
羟基、
‑
醚、
‑
硝基、
‑
氰基、
‑
C(＝O)R8、
‑
羧基、
‑
酯基、
‑
氨基、
‑
酰胺基、
‑
酰氨基、
‑
脲基、
‑
酰氧基、
‑
巯基、
‑
硫醚基、
‑
亚砜基、
‑
磺酰基、
‑
硫酰胺基和
‑
磺氨基；其中所述双环杂环部分可以是螺环
‑
部分；R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列：
‑
H、
‑
卤素、
‑
氨基、
‑
烷氧基、
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
20
烯基、
‑
C1‑
20
炔基、
‑
卤代烷基、
‑
羟烷基、
‑
氨基烷基、
‑
羧基烷基、
‑
亚乙基二氧基、
‑
硝基、
‑
氰基、
‑
酰氨基、
‑
羟基、
‑
巯基、
‑
酰氧基、
‑
叠氮基、
‑
羧基、
‑
羰基酰胺基和
‑
烷基巯基；R8选自下列：
‑
H、荧光部分、
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C1‑
20
环烷基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C5‑
20
杂芳基；X和Y各自独立地选自C和N；其中所述X和Y中的至少一个是N；其中当X是N时，R7不存在。2.如权利要求1所定义的化合物，其特征在于，所述化合物为式III化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
R1选自下列：
‑
H和卤素；R2和R3及它们所连接的N原子，一起代表5
‑
10元的单环
‑
或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C1‑
20
烯基、
‑
C1‑
20
炔基、
‑
C1‑
20
环烷基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C5‑
20
杂芳基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
酰胺基、
‑
硫代酰胺基、
‑
酯基、
‑
氨基烷基、
‑
C(＝O)R8、
‑
O
‑
R8、
‑
R8和
‑
磺酰基；这些中各自进一步任选地被选自下列的取代基取代：荧光部分、
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
卤素、
‑
羟基、
‑
醚、
‑
硝基、
‑
氰基、
‑
C(＝O)R8、
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羧基、
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酯基、
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氨基、
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酰胺基、
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酰氨基、
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脲基、
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酰氧基、
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巯基、
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硫醚基、
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亚砜基、
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磺酰基、
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硫酰胺基和
‑
磺氨基；其中所述双环杂环部分可以是螺环
‑
部分；R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列：
‑
H、
‑
卤素、
‑
氨基、
‑
烷氧基、
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
20
烯基、
‑
C1‑
20
炔基、
‑
卤代烷基、
‑
羟烷基、
‑
氨基烷基、
‑
羧基烷基、
‑
亚乙基二氧基、
‑
硝基、
‑
氰基、
‑
酰氨基、
‑
羟基、
‑
巯基、
‑
酰氧基、
‑
叠氮基、
‑
羧基、
‑
羰基酰胺基和
‑
烷基巯基；R8选自下列：
‑
H、荧光部分、
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C1‑
20
环烷基、
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C3‑
20
杂环基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C5‑
20
杂芳基。3.如权利要求1所定义的化合物，其特征在于，所述化合物为式II化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物、溶剂化物或同位素，其中：R1选自下列：
‑
H和卤素；R2和R3及它们所连接的N原子，一起代表5
‑
10元的单环
‑
或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：
‑
C1‑
20
烷基、
‑
C1‑
20
烯基、
‑
C1‑
20
炔基、
‑
C1‑
20
环烷基、
‑
C5‑
20
芳基、
‑
C5‑
20
杂芳基、
‑
C3‑
20
杂环基、
‑
酰胺基、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：苏州四体康宸医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：