治疗性化合物制造技术

本发明专利技术涉及苯并咪唑衍生物及其在医疗上，特别在治疗或预防病毒性感染如疱疹病毒引起的感染中的应用。本发明专利技术还涉及苯并咪唑衍生物及含有该类化合物的药用制剂的制备。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并咪唑衍生物及其在医疗中，特别是在由例如疱疹病毒引起的病毒性感染的治疗或预防上的应用。本专利技术还涉及苯并咪唑衍生物的制备及含有该类化合物的药物制剂。在DNA病毒中，疱疹类病毒是人类最常见的病毒性疾病的根源。该类病毒包括单纯疱疹病毒1和2型(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)和人类疱疹病毒7型(HHV-7)。HSV-1和HSV-2是其中人类最常见的感染因子。这些病毒的大多数能够存留在宿主的神经细胞上；一经感染，个体即面临着使身体和心理均产生痛苦的复发性感染的临床症状的危险。HSV感染的特征是常常使皮肤、口腔和/或生殖器出现大面积的衰弱性损伤。初次感染虽然可能为比以前感染过该病毒的个体更加严重，但初次感染也可能是亚临床的。由HSV引起的眼部感染能导致角膜炎和白内障、因而危害宿主的视力、新生儿感染、免疫减弱的患者的感染或感染深入到中枢神经系统均可能是致命的。VZV是引起水痘和带状疱疹的疱疹病毒。水痘在无免疫力的宿主身上可产生原发性疾病，而在幼儿中，水痘通常是一种轻微的疾病、特征是泡状疹及发热。带状疱疹(shingles或zoster)是一种发生在以前感染过VZV的成年人中的复发性疾病的形式。带状疱疹的临床表现特征为神经痛及单侧皮肤区分布的疱状皮疹。炎症的扩散可导致麻痹或惊厥。如果脑膜受到感染可发生昏迷。在为移植目的或治疗恶性肿瘤接受免疫抑制药物的患者中，VZV是一个严重的问题，且在免疫系统受损的AIDS患者中，可引起严重的并发症。与其它疱疹病毒相同，CMV引起的感染导致病毒与宿主的终生联系。由于母亲在怀孕期间感染而引起的先天性感染可引起临床影响，如死亡或gross疾病(畸形小头症、肝脾肿大、黄疸、精神发育迟缓)、致盲的视网膜炎、或稍轻的方式发育不良以及胸部及耳部感染的敏感性。对于如由恶性肿瘤导致的免疫损伤性患者、移植后接受免疫抑制药物治疗的患者以及由人类免疫缺陷病毒感染的患者，CMV感染可导致视网膜炎、肺炎、胃肠道紊乱及神经病。由EBV引起的主要疾病为急性或慢性感染性单核细胞多症(腺热)。其它EBV或与EBV有关的疾病的例子包括通常发生在先天性或获得性细胞免疫缺乏患者中的淋巴增生病、即发生在年轻男孩中的X-关联的淋巴增生病、与EBV有关的B细胞肿瘤、何杰金氏病、鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤、非何杰金氏细胞淋巴瘤、胸腺瘤及口腔毛状粘膜白斑病。也发现EBV感染与各种包括肺在内的上下呼吸道的上皮细胞诱导的肿瘤有关。已经表明HHV-6分别是儿童subitum、肾排斥、肾细胞间质肺炎以及骨髓移植患者的病原体，它可能与如多发性硬化病的其它疾病有关。在骨髓移植患者也存在干细胞数量抑制的现象。HHV-7为未确定的疾病病原体。乙型肝炎病毒(HBV)是遍及全球的最重要的病毒性病原体。该病毒在病因学上与原发性肝细胞肿瘤有关，并认为是80％的世界性肝癌的起因。HBV感染的临床影响包括头痛、发热、不适、恶心、呕吐、厌食及腹痛，该病毒在人体的复制通常由免疫反应控制，恢复过程持续数周或数月，但是感染可能更加严重，导致上面概括的持续性慢性肝病。PCT专利说明书Nos.WO 92/07867和WO 94/08456说明了某些抗病毒的多取代苯并咪唑核苷类似物包括呋喃核糖基核苷类似物。PCT专利说明书No WO 93/18009说明某些抗病毒苯并咪唑类似物，其中糖基由碳环基取代。已发现某些如下所叙的由L-糖类取代的苯并咪唑化合物在治疗或预防某些病毒性感染是有用的。根据本专利技术的第一部分提供了式(Ⅰ)新化合物或其药学上可接受的衍生物 其中R1代表氢、卤原子或叠氮基；-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自独立为选自氢、羟基、C1 -12烷基例如C1-6烷基(其中烷基部分可由选自卤素、氨基、叠氮基、羟基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10、COR10、及卤代C1-6烷基(其中R10为C1-6烷基、C3-6链烯基、C2-6炔基或芳基)的单或多取代基任选取代)、C2-8链烯基、C1-6烷氧基、C3- 7环烷基、C2-8炔基、C3-7环烯基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基及杂环基C1-6烷基的取代基、或R8R9与其相连的N原子一起形成3、4、5或6元杂环；-NHNR11R12其中R11和R12可以相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基；R2代表氢、卤原子、C1-6烷基或C2-6链烯基；R3和R4，可以相同或不同，各自代表氢、卤素或NO2；R5和R6，可以相同或不同，各自代表氢或羟基；R7代表氢、CH3或CH2R13其中R13选自羟基、卤原子及OR14(其中R14为氢、C1-8烷基、芳基或芳基C1-6烷基)；以下列为条件，当R2代表氢时，R3和R4各自代表氯代，R5和R6代表赤羟基基团而R7为-CH2OH时，R1代表叠氮基，-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自为独自选自羟基、C1-6烷基(其中烷基部分可由选自氨基、叠氮基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10卤代C1-6烷基的单或多取代基取代，其中R10定义同上)、C7-12烷基(其中烷基部分可任选由选自卤代，氨基、叠氮基、羟基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10SR10,OR10、COR10和卤代C1-6烷基的一个或多个取代基取代，其中R10定义同上)、C1-6烷氧基、C3-7环烯基、杂芳基、杂环C1-6烷基及杂环基；-NHNR11R12其中R11和R12定义同上；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基。另外本专利技术进一步提供了式(Ⅰ)化合物，其中糖部分选自以下各种 以上式(Ⅰ)化合物另外的实施例包括在其后说明的实施例1-65中。在此用于作为一个基团或基团一部分的术语“烷基”指直链或支链的烷基基团。这些烷基基团优选具有1-6个碳原子，最优选1-4个碳原子的基团，尤其包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基。有关链烯基基团包括可为E式或Z式或其混合物的基团，以及当其含有至少3个碳原子时可为支链的基团。术语卤素包括氯、溴、氟和碘。术语卤素C1-6烷基指烷基中一个或多个氢被卤素取代，优选含有1、2或3个卤素的基团。这些基团的实施例包括三氟甲基和氟异丙基。作为一个基团或基团部分的术语芳基指可由选自C1-6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、卤原子(例如氯)、氨基、羧酸酯基及羟基的一或多个取代基任选取代的苯基。作为一个基团或基团部分的术语杂环基指含有1或多个(例如1-4个)独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的或部分饱和的(例如非芳族)3-、4-、5-或6元环。这些基团的实例包括吡咯烷。术语杂芳环指含有1或多个(例如1-4个)独立选自氮、氧和硫的杂原子的4、5或6元芳环，例如吡唑、吡咯、咪唑及吡啶。本专利技术包括其范围内式(Ⅰ)化合物及其生理功能衍生物的每一种可能的α和β异构体，事实上无其它异构体，也就是说不超过约5％w/w的其它异构体，优选不超过2％w/w，尤其要提出小于1％w/w，在混合物中α和β异构体以任何比例存在。优选式(Ⅰ)化合物的β构型异构体。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
提供式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］代表氢、卤原子或叠氮基；－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可以相同或不同，各自独立为选自氢、羟基、Ｃ↓［１－１２］烷基例如Ｃ↓［１－６ ］烷基（其中烷基部分可由选自卤素、氨基、叠氮基、羟基、氰基、ＮＯ↓［２］、ＮＨＲ↑［１０］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、ＳＲ↑［１０］、ＯＲ↑［１０］、ＣＯＲ↑［１０］、及卤代Ｃ↓［１－６］烷基（其中Ｒ↑［１０］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或芳基）的一个或多个取代基任选取代）、Ｃ↓［２－８］链烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－８］炔基、Ｃ↓［３－７］环烯基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基、杂环基及杂环基Ｃ↓［１－６］烷基的取代基、或Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］与其相连的Ｎ原子一起形成３、４、５或６元杂环；－ＮＨＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可以相同或不同，各自代 表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；－Ｎ＝ＮＣ↓［１－６］烷基或－ＮＨＯＣ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］代表氢、卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同，各自代表氢、卤素或ＮＯ↓［２］；Ｒ↑ ［５］和Ｒ↑［６］可以相同或不同，各自代表氢或羟基；Ｒ↑［７］代表氢、ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［２］Ｒ↑［１３］其中Ｒ↑［１３］选自羟基、卤原子及ＯＲ↑［１４］（其中Ｒ↑［１４］为氢、Ｃ↓［１－８］烷基、芳基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基）； 前提为，当Ｒ↑［２］代表氢，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自代表氯代，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］代表赤羟基基团而Ｒ↑［７］为－ＣＨ↓［２］ＯＨ时，则Ｒ↑［１］代表叠氮基，－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可以相同或不同，各自为独自选自羟基、Ｃ↓［１－６］烷基（其中烷基部分可由选自氨基、叠氮基、ＮＯ↓［２］、ＮＨＲ↑［１０］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、ＳＲ↑［１０］、ＯＲ↑［１０］、卤代Ｃ↓［１－６］烷基的单或多取代基取代，其中Ｒ↑［１０］定义同上）、Ｃ↓［７－１２］烷基（其中烷基部分任选被一个或多个选自卤素，氨基、叠氮基、羟基、氰基、ＮＯ↓［２］、ＮＨＲ↑［１０］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］ＳＲ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SD查姆贝尔莱恩，GW克斯扎尔卡，JH蒂德维尔，NA范德拉南，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]