本发明专利技术提供了用于在胎儿或儿童中测定自闭症谱系障碍(autism?spectrum?disorder，ASD)发生风险的诊断方法，其通过在来自母亲的生物样品中检测与一种或更多种选自以下的生物标志物相结合的抗体来进行：乳酸脱氢酶(LDH)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、脑衰蛋白反应调节蛋白1(collapsin?response?mediator?protein?1，CRMP1)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白CapZ的α亚基(alpha?subunit?of?the?barbed-end?actin?binding?protein?Cap?Z，CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、发动蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)和埃兹蛋白(EZR)。本发明专利技术还提供了预防或降低胎儿或儿童ASD发生风险的方法，其通过向母亲施用阻断母体抗体与一种或更多种上述胎儿生物标志物结合的试剂来进行，或者通过从母亲中除去与所述一种或更多种胎儿生物标志物结合的抗体来进行。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对胎儿中自闭症谱系障碍的诊断以及预防或抑制。
技术介绍
自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是在童年期显现的一组异质性神经发育疾病，其被定义为交流和交互社会关系的缺陷并且通常伴随有定型行为(stereotypical behavior) (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,H 4 IK ( " DSM-IV " )2000, Washington, D.C.)。尽管在多篇报道中已经证明了强的遗传关联(综述见Astwood等人，J Leukoc Biol. (2006)80(1) :1_15)，但对于ASD仍缺乏清楚的病因学基础。免疫系统在ASD发生中发挥的作用已经得到了逐渐增加的文献证据的支持(Astiwood，同上；Enstrom等，Curr Opin Investig Drugs. (2009) 10(5) :463-73 ；和 Li 等，JNeuroimmunol. (2009)207(1-2) 111-6)。已描述了在啮齿动物和人的胎儿脑组织中发现异常免疫应答、神经炎症和小胶质细胞活化，以及母亲自身抗体的存在(Vargas等，Ann Neurol. (2005)57(1) :67-81 ；和 Singer 等，JNeuroimmunol. (2009)211(1-2) :39-48)。我们之前描述了在ASD儿童的母亲中血浆抗体对人胎儿脑组织反应性之间的显著相关性。参见美国专利No. 7，452，681。在ASD儿童的母亲、典型发育儿童的母亲和非ASD 发育迟缓(developmentally delayed,DD)儿童的母亲的病例对照群中，证明了对37kDa和 73kDa蛋白质条带有免疫反应性的IgG之间的显著相关性。此外，对单独的37kDa条带观察到 5. 69 的机率比。参见 Braunschweig 等，Neurotoxicology. (2008)29(2) 226-310几个研究已表明在ASD中，妊娠期间母亲免疫环境存在异常。便利的IgG抗体传递是已经过很多研究的现象，认为其对新生儿提供一般性保护(Simister等，Vaccine. (2003)21(24) :3365-9)。但是，与具有免疫保护性的IgG抗体一起，与胎儿“自身”蛋白质反应的自身抗体也可穿过胎盘。最近的报道显示生育多个ASD患儿的母亲中母亲IgG抗体对啮齿动物Purkinje细胞有反应性，而且在妊娠期间注射她的血清的小鼠的子代存在行为缺陷(Dalton等，Ann Neurol. (2003)53(4) :533-7)。在另一研究中，发现自闭症儿童的母亲及其患病的后代具有一致的针对大鼠产前(18天)脑蛋白的抗体反应性模式。相反，未患病儿童和对照母亲具有不同的反应性模式(Zimmerman等，Brain Behav Immun. (2007)21 (3) :351-7)。对于自闭症多数证据支持产前或产后早期致病，其有可能涉及错误的发育信号。对胎儿神经发育期间免疫系统成分的作用以及母亲和胎儿免疫系统之间互相影响的认识的加深，引导我们调查了自闭症儿童的母亲的自身抗体反应性特征谱，并将它与典型发育儿童的母亲和患其他发育疾病(除自闭症外)的儿童的母亲的特征谱进行比较。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了测定后代(例如胎儿或儿童)发生自闭症谱系障碍 (ASD)之风险的方法。在一个相关方面，本专利技术提供了测定母亲或潜在的母亲(将)怀有会发生自闭症谱系障碍(ASD)之儿童的风险的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在来自所述后代母亲的生物样品中鉴定与选自以下的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13种或更多种生物标志物结合的母体抗体的存在乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、 鸟曙呤脱氨酶(guanine deaminase, GDA)、脑衰蛋白反应调节蛋白l(collapsin response mediator protein 1，CRMP1)、应激诱导憐蛋白 1 (stress-induced phosphoprotein, STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白 CapZ 的 α 亚基(alpha subunit of the barbed-end actin binding protein Cap Z, CAPZA2)、Y 盒结合蛋白 1 (Y Box Binding Protein 1，YBX1)、真核翻译禾口延伸因子 IAl (eukaryotic translation and elongation factor 1A1，EEF1A1)、 微管相关蛋白 Tau(microtubule-associated protein Tau，MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白 2 (dihydropyrimidinase-like protein 2,DPYSL2)、发动蛋白 1 样蛋白(dynamin 1—like, DNM1L)、根蛋白(radixin，RDX)、膜突蛋白(moesin，MSN)和埃兹蛋白(ezrin，EZR)，其中与一种或更多种生物标志物结合的母体抗体的存在指示后代发生ASD的风险增加。在一些实施方案中，测定与选自以下的一种、两种、三种或全部生物标志物结合的母体抗体的存在乳酸脱氢酶(LDH)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、脑衰蛋白反应调节蛋白 I(CRMPl)和应激诱导磷蛋白1 (STIPl)。在一些实施方案中，测定与选自以下的一种、两种或全部生物标志物结合的母体抗体的存在乳酸脱氢酶(LDH)、脑衰蛋白反应调节蛋白 I(CRMPl)和应激诱导磷蛋白l(STIPl)。在一些实施方案中，测定与选自以下的一种、两种或全部生物标志物结合的母体抗体的存在鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、脑衰蛋白反应调节蛋白 I(CRMPl)和应激诱导磷蛋白1 (STIPl)。在一些实施方案中，测定与乳酸脱氢酶(LDH)和脑衰蛋白反应调节蛋白I(CRMPl)中的一种或两种结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与鸟嘌呤脱氨酶(GDA)和脑衰蛋白反应调节蛋白I(CRMPl)中的一种或两种结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与乳酸脱氢酶(LDH)和应激诱导磷蛋白 I(STIPl)中的一种或两种结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与鸟嘌呤脱氨酶(GDA)和应激诱导磷蛋白I(STIPl)中的一种或两种结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与乳酸脱氢酶(LDH)结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与鸟嘌呤脱氨酶(GDA)结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与脑衰蛋白反应调节蛋白I(CRMPl)结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与应激诱导磷蛋白I(STIPl) 结合的母体抗体的存在。在一些实施方案中，测定与选自以下的一种、两种、三种或全部生物标志物结合的母体抗体的存在乳酸脱氢酶(LDH)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)和应激诱导磷蛋白1 (STI本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱蒂·万德瓦特，丹尼尔·布劳恩施魏格，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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