葡糖胺基聚糖(GAG)模拟物制造技术

本发明专利技术涉及用于模拟ＧＡＧ↓［ｓ］结构的化合物；制备该类化合物的方法；包含该类化合物的组合物；以及该类化合物和组合物用于哺乳动物患者的抗血管形成、抗转移、抗炎、抗凝血、抗血栓、和／或抗微生物治疗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术即本申请的主题属于模拟某些糖类结构的化合物领域。更特别地，本专利技术属于葡糖胺基聚糖(GAG)模拟物领域。具体地说，本专利技术涉及包含至少一个用于模拟GAGs结构的带电基团的化合物。本专利技术还涉及制备化合物，包含该类化合物的组合物的方法，以及该类化合物及其组合物用于哺乳动物患者的抗血管形成，抗转移，抗炎，抗凝血，抗血栓，和/或抗微生物治疗的用途。本专利技术进一步涉及该类化合物及其组合物治疗患有需要使用此类药剂治疗的病症的哺乳动物患者的用途。
技术介绍
葡糖胺基聚糖(GAGs)是由大部分动物细胞所产生的直链，聚阴离子多糖，通常发现其附着于蛋白质核心。GAGs大量存在(作为蛋白多糖)并且由细胞挤压至细胞表面并进入细胞外基质(ECM)。已经认识到GAGs，尤其是那些属于硫酸乙酰肝素(HS)家族(HS-GAGs)的GAGs调节很多生理学过程。例如，HS-GAGs在细胞生长和发育，血管生成，凝血，肿瘤转移，细胞粘附，生长因子的激活，细胞因子和趋化因子的结合，以及细菌和病毒的感染中发挥关键作用。最近几年里与GAGs相互作用的蛋白质的名单显著增加并且该名单还会持续增长。新出现的观点是细胞外GAGs的独特序列与重要的蛋白特异性结合，并经由此影响基本的生物学过程。已经证明模拟某些GAGs结构的分子-此类分子称作“模拟物GAG”-可与GAG-结合蛋白结合并调节它们的生物活性例如，各种戊多糖对AT-III的激活作用，或蔗糖八硫酸酯对成纤维细胞生长因子(FGFs)的激活作用。相似地，已经证明GAG模拟物可对抗GAG与其目标蛋白质的结合并且由此抑制该蛋白质的生物学或疾病功能。例如，已经开发的靶向HS-结合血管原性生长因子的抗癌剂包括多磺酸化合物，苏拉明和相关的suradistas，以及硫酸化低聚糖。本专利技术涉及新的，小分子GAG模拟物，其与GAG-结合蛋白结合并调节它们的功能。该化合物包含至少一种与目标蛋白GAG-结合部位的带正电荷残基的残基相互作用的带负电荷的基团(优选磺基)，并且还包含一个或多个与上述结合部位的内部以及周围的其它蛋白质残基相互作用的取代基。本文所描述的化合物重要和显著的特征是它们与以前记述的多硫酸化GAG模拟物例如硫酸化低聚糖相比具有更少的磺基以及更低的分子量。另一个重要的特征是它们的结构基于环架(例如单糖)，具有位于特异性的，预先定义的环周围的方位的磺基和其它取代基，因此，显著不同于由Kisilevsky所描述的简单地，随机带电的GAG模拟物。本文所描述的化合物与HS-结合的、血管原性生长因子的选择性结合可通过表面等离子体谐振(SPR)溶液亲和力测定法来证明。另外，通过单纯性疱疹病毒证明化合物选择性抑制HS-介导的细胞感染以及细胞-与-细胞间的传播。本专利技术的一方面是使用Ugi反应来提供GAG模拟物的不同排列。论证了单个带电结构相互连接或与其它官能团连接的方式变化的能力以及模拟GAGs不同的结构变化的适用范围。正如对于本领域技术人员所显而易见的，该环架的官能化不局限于Ugi反应。例如，论证了许多其它的反应如烷基化、酰化以及环加成的使用。专利技术概述本专利技术的目标是提供新的带电化合物，其可用作GAG模拟物。本专利技术进一步的目标是提供制备主题化合物的有效合成路线。根据本专利技术的第一个实施方案，提供了下式的化合物 其中n是0至2的整数；Z是N，N(O)，O，S，S(O)，S(O)2，P，P(O)，P(O)2，Si，Si(O)，或Si(O)2；X各自独立的是C，C(O)，N，N(O)，O，S，S(O)，S(O)2，P，P(O)，P(O)2，Si，Si(O)，或Si(O)2或是键；和R1至R6各自独立的是键或选自基团氢；卤素；直链的，环状的，支链的，取代的，杂环的，杂原子取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基；磷酰基例如磷酸酯，硫代磷酸酯-O-P(S)(OH)2；磷酸酯-O-P(O)(OR)2；硫代磷酸酯-O-P(S)(OR)2；膦酸酯-O-P(O)OHR；硫代膦酸酯-O-P(S)OHR；取代的膦酸酯-O-P(O)OR1R2；取代的硫代膦酸酯-O-P(S)OR1R2；-O-P(S)(OH)(SH)；和环磷酸酯；其它含磷的化合物例如亚磷酰胺-O-P(OR)-NR1R2；和氨基磷酸酯-O-P(O)(OR)-NR1R2；硫基团例如-O-S(O)(OH)，-SH，-SR，-S(→O)-R，S(O)2R，RO-S(O)2-，-O-SO2NH2，-O-SO2R1R2或磺酰胺-NHSO2NH2；氨基例如-NHR，-NR1R2，-NHAc，-NHCOR，-NH-O-COR，-NHSO3，-NHSO2R，-N(SO2R)2，和/或脒基例如-NH-C(＝NH)NH2和/或脲基例如-NH-CO-NR1R2或硫脲基例如-H-C(S)-NH2；结构I的另一个单元，通过任意位置连接，其中Z，X和R1至R6如上所定义；或基于下式基团的亚结构 其中 Y是键或选自基团直链的，环状的，支链的，取代的，杂环的，杂原子取代或未取代的烷基；直链的，环状的，支链的，取代的，杂环的，杂原子取代或未取代的酰基；和芳基，取代的芳基，杂芳基；和R7至R11各自独立地是至少一个根据式I的结构，或根据式II的结构；条件是当Z是O，X是O或键时，R1至R5都不是H或CH2OH；或当Z是N并且X是O或键时，R1至R6都不是H。根据本专利技术的第二个实施方案，提供了用于预防或治疗哺乳动物患者的由血管生成，转移，炎症，凝血，血栓形成，和/或微生物感染引起的疾病的药物或兽医学组合物。该组合物包含至少一种根据第一个实施方案的化合物和对于所述的至少一种化合物而言药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂。根据本专利技术的第三个实施方案，提供了根据第一个实施方案的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物患者的由血管生成，转移，炎症，凝血，血栓形成和/或微生物感染引起的疾病的药物中的用途。根据本专利技术的第四个实施方案，提供了用于预防或治疗哺乳动物患者的由血管生成，转移，炎症，凝血，血栓形成，和/或微生物感染引起的疾病的方法，该方法包含对患者施用有效量的至少一种根据第一个实施方案的化合物，或包含所述至少一种化合物的组合物。在本专利技术的其它实施方案中，提供了合成如上述定义的根据第一个实施方案化合物的方法。进一步考虑第一个实施方案化合物，除非另有说明，烷基，芳基和其它取代基与它们在本领域通常的含意一致。例如，烷基和芳基通常具有1至10个碳原子。另外，R1至R5的两个基团可相互连接形成二环结构；或式I的环状结构可包含双键，即两个邻近的XR1至XR5基团可以是键。本专利技术优选的化合物具有通式III-VI的通用结构，如以下表1-4所定义。为了使本专利技术更容易地理解和实现，现在将通过举例描述一种或多种优选的实施方案。优选实施方案详述本文使用以下缩写GAG 葡糖胺基聚糖HS 硫酸乙酰肝素FGF 成纤维细胞生长因子aFGF酸性成纤维细胞生长因子(或FGF-1)bFGF碱性成纤维细胞生长因子(或FGF-2)VEGF血管内皮生长因子SPR 表面等离子体谐振HSV 单纯疱疹病毒本专利技术人发现使用在以下实施例中举例说明的很多不同的策略可以合成宽范围的具有GAG模拟物特性的化合物。这些化合物可用于预防或治疗哺乳动物患者的由本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物＊＊＊Ⅰ其中：ｎ是０至２的整数；Ｚ是Ｎ，Ｎ（Ｏ），Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，Ｐ，Ｐ（Ｏ），Ｐ（Ｏ）↓［２］，Ｓｉ，Ｓｉ（Ｏ），或Ｓｉ（Ｏ）↓［２］；Ｘ各自独立的是Ｃ，Ｃ（Ｏ） ，Ｎ，Ｎ（Ｏ），Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，Ｐ，Ｐ（Ｏ），Ｐ（Ｏ）↓［２］，Ｓｉ，Ｓｉ（Ｏ），或Ｓｉ（Ｏ）↓［２］或是键；和Ｒ↓［１］至Ｒ↓［６］各自独立的是键或选自基团：氢；卤素；　直链的，环状的， 支链的，取代的，杂环的，杂原子取代的或未取代的烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基；磷酰基例如磷酸酯，硫代磷酸酯－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）↓［２］；磷酸酯－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）↓［２］；硫代磷酸酯－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）↓［２］；膦酸酯－Ｏ －Ｐ（Ｏ）ＯＨＲ；硫代膦酸酯－Ｏ－Ｐ（Ｓ）ＯＨＲ；取代的膦酸酯－Ｏ－Ｐ（Ｏ）ＯＲ↓［１］Ｒ↓［２］；取代的硫代膦酸酯－Ｏ－Ｐ（Ｓ）ＯＲ↓［１］Ｒ↓［２］；－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）（ＳＨ）；和环磷酸酯；其它含磷的化合物例如亚磷酰胺－Ｏ－ Ｐ（ＯＲ）－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］；和氨基磷酸酯－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］；硫基团例如－Ｏ－Ｓ（Ｏ）（ＯＨ），－ＳＨ，－ＳＲ，－Ｓ（→Ｏ）－Ｒ，Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ，ＲＯ－Ｓ（Ｏ）↓［２］↑［－］，－Ｏ－ＳＯ↓［２ ］ＮＨ↓［２］，－Ｏ－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］或磺酰胺－ＮＨＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］；氨基例如－ＮＨＲ，－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，－ＮＨＡｃ，－ＮＨＣＯＲ，－ＮＨ－Ｏ－ＣＯＲ，－ＮＨＳＯ↓［３］，－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ，－Ｎ（ ＳＯ↓［２］Ｒ）↓［２］，和／或脒基例如－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］和／或脲基例如－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］或硫脲基例如－Ｈ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ↓［２］；结构Ⅰ的另一个单元，通过任意位置连接，其中Ｚ，Ｘ和Ｒ↓［１］至Ｒ↓［ ６］如上所定义；或基于下式基团的亚结构：＊＊＊Ⅱ其中：Ｙ是键或选自基团：直链的，环状的，支链的，取代的，杂环的，杂原子取代或未取代的烷基；直链的，环状的，支链的，取代的，杂环的，杂原子取代或未取代的酰基； 和芳基，取代的芳基，杂芳基；和Ｒ↓［７］至Ｒ↓［１１］各自独立地是至少一个根据式Ⅰ的结构，或根据式Ⅱ的结构；条件是：当Ｚ是Ｏ，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RH唐，V费尔罗，I比瑟维，S克奇兰，JK法尔威瑟，ET哈蒙德，T卡洛丽，李彩萍，刘立功，
申请(专利权)人：普罗吉恩工业有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]