部分解聚的糖胺聚糖银盐和金盐制造技术

本发明专利技术涉及部分解聚的糖胺聚糖金属盐的制备方法，其中金属是金或银，包括下列步骤：a)用选自高锰酸钾、氢氧化钠和过氧化氢的解聚剂解聚高分子量的糖胺聚糖金属盐；其中金属不同于金或银；b)用过氧化氢漂白；以及c)金属离子交换。本发明专利技术还涉及可通过所述方法得到的部分解聚的糖胺聚糖金盐或银盐，它们的口服或局部药物组合物或化妆组合物，它们用于治疗和/或预防创伤、伤痕、灼伤、微生物感染和皮肤的炎性过程的药物用途；以及它们的用于皮肤护理的化妆用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】部分解聚的糖胺聚糖银盐和金盐本专利技术涉及药物和化妆领域；特别地，其涉及部分解聚的糖胺聚糖金属盐。其还涉及制备所述盐的方法，以及含有它们的口服和局部的药物组合物和化妆组合物，以及它们的药物应用和化妆应用。
技术介绍
已知贵金属，特别是简单的银盐，作为抗微生物剂主要用于浅表感染，特别是病原体的预防和局部治疗。然而，由于其内在结构不稳定性和/或光敏性所导致的储存困难和/或颜色变暗，银盐的应用受到限制，颜色变暗是相当大的美学缺点并限制了其在化妆品和医药的应用。除了其它金属以外，银糖胺聚糖衍生物也是众所周知的。例如，文档US2010317617描述了包含与糖胺聚糖或葡萄糖轭合的银纳米颗粒的复合材料，其中所述的银纳米颗粒嵌入在周围的糖胺聚糖基质中。所述的纳米颗粒可通过局部应用于创伤或灼伤处而用作抗微生物剂，也可用于涂敷塑料、导管或手术器械。文档WO8705517描述了透明质酸的重金属盐(包括银、金、铈和钨)在抑制微生物生长中的应用。最后，从文档CN1687141中已知硫酸软骨素银可用于治疗灼伤。在此文档中描述的盐中的银含量为19-33％，钠含量低于0.5％，硝酸盐含量低于100ppm。此外，文档EP1878754描述了肝素银盐的用途及其治疗灼伤的应用。在此文档中描述的盐中的银含量为25-45％，钠含量低于2.5％，硝酸盐含量低于0.1％。然而，先前文档中描述的糖胺聚糖的银和金的衍生物没有适当的光稳定性。因此，有必要发现稳定的且具有高抗微生物活性的衍生自糖胺聚糖的产品。专利技术概述专利技术人发现，可通过包括化学解聚合步骤、漂白步骤和离子交换步骤的本专利技术方法得到的部分解聚的糖胺聚糖(GAG)金属盐显示出良好的抗微生物活性，且暴露于光时是稳定的，这与其它类似的高分子量的未解聚的盐不同。本专利技术的盐的稳定性的改进在实施例中得到了证实，其中通过本专利技术的方法制备的部分解聚的硫酸软骨素银的光稳定性与未解聚的硫酸软骨素银(例如在文档CN1687141中所描述的)进行了比较。结果显示，当暴露于环境光下，与未解聚的产品不同，部分解聚的硫酸软骨素银是稳定的。此外，局部应用本专利技术的盐并不具有诸如硝酸银等其它已知银盐的副作用，此外，也可用于治疗先前存在的灼伤，如在实施例中所证实的。因此，当在皮肤上使用硝酸银产生刺激、瘙痒和灼热时，局部应用本专利技术的部分解聚的糖胺聚糖盐可用于治愈由硝酸银造成的灼伤。此外，本专利技术的部分解聚的糖胺聚糖盐还具有更低粘性的优势，特别是相对于未解聚的产品，因而能被更好地吸收。所述更好的吸收会使产品产生更大的功效，使得所需产品的剂量可以减少。本专利技术的部分解聚的糖胺聚糖盐可由其制备方法定义。盐及其制备方法均被认为是专利技术的一部分，并将在下文详细解释。因此，本专利技术的一方面涉及部分解聚的糖胺聚糖盐金属盐的制备方法，其中金属是金或银，所述方法包括下列步骤：a)用选自高锰酸钾、氢氧化钠和过氧化氢的解聚剂解聚高分子量的糖胺聚糖金属盐；其中金属不同于金或银；b)用过氧化氢漂白上一步中获得的产物；以及c)通过使用金源或银源对上一步中获得的产品进行金或银的金属离子交换。起始的高分子量的糖胺聚糖金属盐可以是市售的，或通过有机组织的提取和纯化的方法得到，例如，从软骨组织中获得，其中能发现具有最高浓度的GAG。这些可以是牛、猪气管、鸡、鸭、牛或猪鼻子，牛肩胛骨、鸟腿、鲨鱼鳍-头-棘-尾，猪或牛肠粘膜(在肝素的情况下)，鸡冠和猪皮。其它可能的GAG源是眼睛、血管、脐带等等。所述高分子量的糖胺聚糖金属盐的提取和纯化方法是本领域技术人员所公知的。高分子量的糖胺聚糖盐的金属不同于金和银，可以是钠、钾、钙、锌、镁、铁等等，优选钠。糖胺聚糖可以是硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素或硫酸乙酰肝素，优选硫酸软骨素或透明质酸。在优选的实施方案中，高分子量的糖胺聚糖金属盐选自硫酸软骨素钠和透明质酸钠。表述“高分子量的糖胺聚糖”是指未经历任何解聚过程的纯化的糖胺聚糖。对于本专利技术的目的来说，表述“高分子量的糖胺聚糖”与“未解聚的糖胺聚糖”互换使用。高分子量的糖胺聚糖金属盐的分子量取决于糖胺聚糖的类型和所用金属的类型。例如，当起始的糖胺聚糖为硫酸软骨素时，未解聚的盐的分子量为10.000-50.000道尔顿；当起始的糖胺聚糖是透明质酸时，未解聚的盐的分子量为50.000-2.500.000道尔顿；当起始的糖胺聚糖是硫酸皮肤素时，未解聚的盐的分子量为20.000-30.000道尔顿；当起始的糖胺聚糖是硫酸角质素时，未解聚的盐的分子量为5.000-10.000道尔顿；以及当起始的糖胺聚糖是肝素或乙酰肝素时，未解聚的盐的分子量为3.000-30.000道尔顿。在优选的实施方案中，高分子量的糖胺聚糖金属盐是分子量为10.000-50.000道尔顿的硫酸软骨素钠盐或分子量为50.000-2.500.000道尔顿的透明质酸钠。专利技术的解聚方法包括至少一个解聚步骤，其中解聚剂选自高锰酸钾、氢氧化钠和过氧化氢；一个漂白步骤和一个金属离子交换步骤。这些步骤可以连续进行，或在每个步骤之后，任选地进行纯化步骤，该纯化步骤可以包括产物的分离。本专利技术的方法可以包括超过一个解聚步骤。特别地，其可以包括一个、两个或三个解聚步骤，其中每个解聚步骤的解聚剂选自高锰酸钾、氢氧化钠和过氧化氢，假如所述方法包括超过一个解聚步骤，则每个步骤中使用不同的解聚剂。因此，在特别的实施方案中，本专利技术的方法还包括步骤a')用选自高锰酸钾、氢氧化钠和过氧化氢的解聚剂解聚得自步骤a)的产品；前提是该解聚剂不同于步骤a)中使用的解聚剂。更特别地，本专利技术的方法还包括步骤a″)用选自高锰酸钾、氢氧化钠和过氧化氢的解聚剂解聚得自步骤a')的产品；前提是该解聚剂不同于步骤a)和a')中所用的解聚剂。优选地，步骤a)中的解聚剂是高锰酸钾；步骤a')中的解聚剂是氢氧化钠；以及步骤a″)中的解聚剂是过氧化氢。因此，在优选的实施方案中，本专利技术的方法包括如下步骤：a)用高锰酸钾解聚高分子量的糖胺聚糖金属盐，其中金属不同于金或银；a')用氢氧化钠解聚步骤a)中的产品；a″)用过氧化氢解聚步骤a')中的产品；b)用过氧化氢漂白前述步骤中获得的产品；以及c)通过使用金源或银源对前述步骤中获得的产品进行金或银的金属离子交换。包括上述三个步骤的解聚方法的优势在于使产品保持未解聚产品的性质，而不使产品退化，即，解聚的产品保持其性质，例如保湿和抗炎性质、伤口愈合、抗凝血、骨关节炎/骨质疏松的对症治疗，等等。虽然本专利技术特别地涉及包括上述三个步骤的化学解聚，但是解聚也可通过其它氧化方法或用各个糖胺聚糖的特异性酶来进行，所述特异性酶例如软骨素酶、透明质酸酶、肝素酶，等等。采用高锰酸钾的解聚步骤包括使高分子量的糖胺聚糖盐或部分解聚的糖胺聚糖盐在合适的溶剂中反应，其中金属不同于金或银，以及所述溶剂优选水。在优选的实施方案中，高锰酸钾的量为起始的未解聚的糖胺聚糖盐的重量的5-30重量％，更优选10-25重量％，更优选20重量％。在另一个优选的实施方案中，此反应在pH7-10下进行，更优选pH8-9，更优选pH8.5。在另一个优选的实施方案中，反应通过加热进行，温度优选为60-95℃，更优选70-95℃，更优选80℃。在另一个优选的实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
部分解聚的糖胺聚糖金属盐的制备方法,其中所述金属是金或银，包括以下步骤：a)用选自高锰酸钾、氢氧化钠和过氧化氢的解聚剂解聚高分子量的糖胺聚糖金属盐；其中所述金属不同于金或银；b)用过氧化氢漂白在前述步骤中得到的产品；以及c)通过使用金源或银源对前一步骤中得到的产品进行金或银的金属离子交换。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.17 ES P2012302471.部分解聚的糖胺聚糖金属盐的制备方法,其中所述金属是金或银，包括以下步骤：a)用解聚剂解聚高分子量的糖胺聚糖金属盐；其中所述金属不同于金或银以及所述解聚剂为高锰酸钾；a′)用解聚剂解聚步骤a)中得到的产品，其中所述解聚剂为氢氧化钠；a″)用解聚剂解聚步骤a′)中得到的产品，其中所述解聚剂为过氧化氢；b)用过氧化氢漂白在前述步骤中得到的产品；以及c)通过使用金源或银源对前一步骤中得到的产品进行金或银的金属离子交换。2.如权利要求1所述的方法，其中所述高锰酸钾的量为所述高分子量的糖胺聚糖金属盐的重量的5-30重量％。3.如权利要求1所述的方法，其中使用高锰酸钾的解聚是在pH7-10和温度为60-95℃的条件下进行0.5-2小时的时间段。4.如权利要求1所述的方法，其中使用氢氧化钠的解聚是在氯化钠的存在下进行的，所述氯化钠的量为所述高分子量的糖胺聚糖金属盐的重量的10-20重量％。5.如权利要求1所述的方法，其中使用氢氧化钠的解聚是在温度为35-55℃和pH8-11的条件下进行6-15小时的时间段。6.如权利要求1所述的方法，其中在使用过氧化氢的解聚步骤中，所述过氧化氢的量为所述高分子量的糖胺聚糖金属盐的重量的5-25重量％。7.如权利要求1所述的方法，其中使用过氧化氢的解聚是在温度为20-35℃和pH9-11的条件下进行的。8.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤b)的过氧化氢的量为所述高分子量的糖胺聚糖金属盐的重量的45-60重量％，且所述反应在pH5.0-7.5下进行。9.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤c)中金源或银源的量是相对于所述高分子量的糖胺聚糖金属盐的化学计量。10.部分解聚的糖胺聚糖金属盐,其中所述金...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗郎西斯克·弗洛雷斯艾塞尔加多，安东尼奥·弗朗西斯科·本尼特兹希门尼兹，玛格丽塔·科斯塔艾里罗拉，罗杰·弗洛雷斯艾科斯塔，拉伊娅·弗洛雷斯艾科斯塔，
申请(专利权)人：金弗莱克瑟有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES