本发明专利技术涉及包含因子VIII、硫酸化的糖胺聚糖和透明质酸酶的用于在出血障碍的治疗性和预防性治疗中非静脉内施用的药物制剂。本发明专利技术还涉及因子VIII、硫酸化糖胺聚糖和透明质酸酶组合用于治疗或预防出血障碍的用途，以及用于在通过共施用硫酸化糖胺聚糖和透明质酸酶进行因子VIII的非静脉内施用后增加生物利用度的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫酸化糖胺聚糖与透明质酸酶组合用于改善因子VIII的生物利用度本专利技术涉及包含至少一种因子VIII、至少一种硫酸化糖胺聚糖和至少一种透明质酸酶药物制剂，其用于出血障碍的治疗性和预防性治疗中的非静脉内施用。本专利技术还涉及因子VIII、硫酸化糖胺聚糖和透明质酸酶组合用于治疗和预防出血障碍的用途，以及用于在通过共施用硫酸化糖胺聚糖和透明质酸酶进行因子VIII的非静脉内施用后增加生物利用度的方法。专利技术背景因子VIII(FVIII)FVIII是哺乳动物肝脏中产生的分子量约280kDa的血浆糖蛋白。其为导致血液凝固的凝血反应级联的至关重要的组分。该级联中有一个其中因子IXa(FIXa)与活化的因子VIII(FVIIIa)一起将因子X(FX)转化成活化形式FXa的步骤。FVIIIa在该步骤中充当辅因子，其与钙离子和磷脂一起是使FIXa的活性最大化所需要的。最常见的血友病障碍是由被称为血友病A的功能性FVIII缺乏而引起的。血友病A的治疗中的一项重要进展是分离到编码人FVIII的完整2,351个氨基酸的序列的cDNA克隆(美国专利No.4,757,006)以及提供了人FVIII基因DNA序列和其重组生产方法。从克隆的cDNA确定的人FVIII的推导一级氨基酸序列的分析表明，其为从更大的前体多肽加工而成的异二聚体。该异二聚体由约80kDa的C末端轻链以及以金属离子依赖性方式相缔合的约200kDaN末端重链组成。(参见Kaufman,TransfusionMed.Revs.6:235(1992)的综述)。该异二聚体的生理活化通过凝血酶对其蛋白质链的蛋白水解切割发生。凝血酶将重链切割成90kDa的蛋白质，随后将其切割成54kDa和44kDa的片段。凝血酶还将80kDa的轻链切割成72kDa的蛋白质。正是后一种蛋白质和通过钙离子保持在一起的两个重链片段(上述54kDa和44kDa)构成了活性FVIII。当44kDaA2重链片段从该分子上解离下来时或当72kDa和54kDa结构域被凝血酶、活化的蛋白C或FXa进一步切割时，发生失活。在血浆中，FVIII通过与50倍摩尔浓度过量的VonWillebrand因子蛋白("VWF")缔合而得以稳定，所述因子蛋白似乎抑制上述FVIII的蛋白水解破坏。FVIII的氨基酸序列被组织成3个结构性结构域：三重330个氨基酸的A结构域、单个980个氨基酸的B结构域和二重150个氨基酸的C结构域。B结构域与其它蛋白质不具有同源性，并且提供该蛋白质的25个潜在天冬酰胺(N)-连接糖基化位点中的18个。B结构域似乎在凝血中不具有功能，并且可被缺失，该B结构域被缺失的FVIII分子仍然具有促凝血活性。VonWillebrand因子(VWF)VWF是存在于哺乳动物血浆中的多聚粘着糖蛋白，其具有多个生理功能。在主要的止血过程中，VWF充当血小板表面上的特异性受体与细胞外基质的组分例如胶原之间的介质。此外，VWF还充当促凝血因子FVIII的载体和稳定化蛋白。VWF在内皮细胞和巨核细胞中被合成为2813个氨基酸的前体分子。前体多肽（前VWF原）由22个残基的信号肽、741个残基的前肽和在成熟血浆VWF中发现的2050个残基的多肽组成(Fischer等人,FEBSLett.351:345-348,1994)。在分泌进入血浆后，VWF以具有不同分子大小的不同种类的形式循环。这些VWF分子由具有2050个氨基酸残基的成熟亚基的寡聚体和多聚体组成。VWF通常可作为一个二聚体至由50–100个二聚体组成的多聚体形式发现于血浆中(Ruggeri等人，Thromb.Haemost.82:576-584,1999)。在人循环中人VWF的体内半衰期约为12小时。人中最常见的遗传性出血障碍是维勒布兰德病(VWD)。取决于出血症状的严重度，VWD可通过利用含VWF（通常地来源于人血浆，但重组VWF也在开发中）的浓缩物的替代疗法来治疗。可从人血浆制备VWF，如例如EP0503991中描述的。在专利EP0784632中描述了分离重组VWF的方法。已知VWF体内稳定FVIII，从而起着调节FVIII的血浆水平的关键作用，因此是控制原发性和继发性止血的中心因子。还已知在于VWD患者中静脉内施用含VWF的药物制剂后，可观察到在24小时内内源性FVIII:C达到1至3个单位/ml的增加，这表明VWF对FVIII的体内稳定作用。患者总的来说受益于活性成分的特定作用模式，但目前所有商购可得的因子VIII制剂是通过静脉内施用来给药的，这牵涉注射部位感染的风险并且通常是患者希望避免的过程，尤其是在治疗凝血系统中具有缺陷的儿童中。直至今天，血友病A和VWD的标准治疗包括FVIII和VWF浓缩物的制剂的频繁静脉内输注。这些替代疗法通常是有效的，然而，例如在经历预防性治疗的严重血友病A患者中，因因子VIII约12小时的短暂血浆半衰期的原因，必须每周约3次地静脉内(i.v.)施用因子VIII。通过使FVIII水平高于正常人血浆1%（对应于FVIII水平升高0.01U/ml），已经将严重的血友病A转变成中度血友病A。在预防性治疗中，给药方案被设计成使FVIII活性的谷底水平不降至非血友病患者中FVIII活性的2-3%以下的水平。通过静脉内施用进行的因子VIII给药是非常麻烦的，其伴随着疼痛并且具有造成感染的风险，特别是这主要是患者自己或由诊断为血友病A的儿童的父母在家治疗中进行这一操作。此外，频繁的静脉内注射不可避免地导致瘢痕形成，干扰将来的输注。由于严重血友病的预防性治疗始于生命的早期，儿童通常在2岁以前开始，因此甚至难以将FVIII每周3次地注射进入这样小的患者的静脉。在有限的时期内，端口系统的植入可提供另一选择。然而，在这些情况下，重复感染可能会发生，并且端口可在体育运动中引起不便。因此，存在对避免静脉内输注因子VIII的巨大医学需要。皮下施用在例如WO95/01804A1和WO95/026750中已被建议用于因子VIII。然而，必须施用极高剂量的因子VIII才能获得可接受的生物利用度。提高非静脉内施用的生物利用度的另一个方法是使用白蛋白融合的因子VIII(WO2011/020866A2)。WO2010/077297A1和WO2010/077297A1教导了将透明质酸酶用作扩散或分散剂来促进、增强或增加大量试剂、药物和蛋白质的分散和递送，从而改善共施用药剂、药物或蛋白质的药代动力学和药效特征。高度期望改善非静脉内施用后因子VIII的生物利用度。本申请的专利技术人令人惊讶地发现，如果将因子VIII与硫酸化糖胺聚糖和透明质酸酶一起组合施用，则可显著增加因子VIII的生物利用度。专利技术概述在第一方面，本专利技术涉及包含至少一种因子VIII、至少一种硫酸化糖胺聚糖和至少一种透明质酸酶的药物制剂。在本专利技术第一方面的一个优选实施方案中，所述药物制剂包含因子VIII、至少一种硫酸化糖胺聚糖(例如肝素)和至少一种透明质酸酶。更优选地，所述药物制剂包含人因子VIII、未分级分离的肝素和人透明质酸酶。可以将或可以不将因子VIII与VWF复合。在第二方面，本专利技术涉及用于治疗或预防出血障碍的因子VIII，其中所述治疗或预防包括施用至少一种硫酸化糖胺聚糖和至少一种透明质酸酶。在第二本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物制剂，其中包含因子VIII、硫酸化糖胺聚糖和透明质酸酶。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.18 EP 11185650.6;2011.10.18 US 61/548,6121.一种药物制剂，其中包含因子VIII、肝素和透明质酸酶。2.权利要求1的药物制剂，其中因子VIII、肝素和透明质酸酶被包含在相同组合物中。3.权利要求1的药物制剂，其中以分开的剂型在所述药物制剂中提供因子VIII、肝素和透明质酸酶中的每一种。4.权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中所述透明质酸酶是人透明质酸酶。5.权利要求1的药物制剂，其中所述肝素是未分级分离的肝素。6.因子VIII与肝素和透明质酸酶组合用于制备用于治疗或预防出血障碍的药物中的用途，其中所述药物用于同时或分开地施用所述因子VIII联合肝素和透明质酸酶。7.按照权利要求6的用途，其中所述因...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·祖内尔，H·梅特斯内尔，
申请(专利权)人：德国杰特贝林生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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