硫酸化寡聚糖衍生物制造技术

本发明专利技术涉及多元硫酸化寡聚糖衍生物化合物，其作为硫酸乙酰肝素－结合蛋白和类肝素酶的抑制剂具有活性；制备所述化合物的方法；包含所述化合物的组合物，以及所述化合物及其组合物用于对哺乳动物受试者进行抗血管生成、抗转移、抗炎、抗微生物、抗凝血和／或抗血栓形成的治疗、降低血液的甘油三酯水平以及抑制心血管疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术在此的描述涉及具有作为硫酸乙酰肝素-结合蛋白和类肝素酶的抑制剂活性的化合物。具体地，本专利技术涉及硫酸化寡聚糖衍生物，尽管本专利技术的范围不是必然地被限制于此。具体地，本专利技术涉及多元硫酸化寡聚糖衍生物，所述衍生化优选在单糖单元还原端的C-1上和/或非还原端的C-6上。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法，包含所述化合物的组合物，以及所述化合物及其组合物对哺乳动物受试者进行抗血管生成、抗转移、抗炎、抗微生物、抗凝血和/或抗血栓形成的治疗的用途。所述化合物及其组合物还具有在哺乳动物受试者中降低血液甘油三酯水平以及抑制心血管疾病的作用。当将其对哺乳动物受试者进行给药时，所述化合物还对预防上述病症具有作用。
技术介绍
已知的硫酸化寡聚糖试剂PI-88(参见下面的化合物1)已经被证明是有价值的肿瘤生长和转移抑制剂并且正在癌症病人中进行II期临床试验。PI-88通过抑制血管生成生长因子(具体地是FGF-1、FGF-2和VEGF)以及它们的受体与硫酸乙酰肝素的相互作用来发挥抗血管生成作用。另外，PI-88是一种类肝素酶的有效抑制剂，该酶是一种分解蛋白聚糖的硫酸乙酰肝素侧链的糖苷酶，该蛋白聚糖是肿瘤细胞周围的细胞外基质(ECM)和基底膜的主要成分。已经将类肝素酶与血管紧密地联系起来它能够从所述ECM中释放活性硫酸乙酰肝素-结合的血管生成生长因子并且与所述ECM的降解以及随后的与新血管的生长相联系的组织重塑有关。所述的通过类肝素酶的ECM的降解在所述肿瘤细胞的扩散(转移)中也是决定性的，该肿瘤细胞的扩散(转移)是通过允许它们进入血流并且固定在远处的，在那里它们能够形成次生瘤。除它的抗血管生成作用之外，PI-88通过以下来抑制凝血系统(i)抑制在固有途径中的蛋白酶，(ii)刺激组织因子途径抑制物(TFPI)的释放，以及(iii)活化肝素辅因子II-介导的凝血酶的抑制。然而，PI-88不与AT III相互作用并且因此显示无抗-Xa或AT III-介导的抗-IIa的活性。在猴子的体内研究中表明低剂量的PI-88促进完全硫酸乙酰肝素结合的TFPI从血管细胞壁释放。除了其在凝血方面的影响，TFPI最近被证明是一种抗血管生成剂和转移抑制剂。PI-88还显示出阻滞血管平滑肌细胞增殖以及内膜增厚，抑制细胞的单纯疱疹病毒(HSV)感染以及HSV-1及HSV-2的细胞向细胞的传播，以及抑制在被动埃曼肾炎(passive Heymann nephritis)中的蛋白尿征。PI-88是一种高度硫酸化、大小范围为二-至己糖的单磷酸化甘露糖寡聚糖的混合物。通过完全磺化所述寡聚糖磷酸盐部分(2)(参见在本段之后的式I)制得PI-88，该寡聚糖磷酸盐部分(2)是通过温和的、酸催化水解所述酵母Pichia(Hansenula)holstii NRRL Y-2448的细胞外磷酸甘露聚糖获得的。所述主要组分分别地是五-和四糖磷酸盐3(～60％)以及4(～30％)，同时剩余的10％是由二-、三-和己糖磷酸盐(5-7)以及四糖基胺(tetrasaccharylamine，未示出)组成的。式I 各种其它多元硫酸化的低聚-及多聚糖以及它们的衍生物被熟知为显示出与PI-88类似的生物活性类型。这些生物活性被归因于抑制各种硫酸乙酰肝素(HS)-结合蛋白。本专利技术的目的是产生PI-88的衍生物，其具有类似的生物活性但具有改善的性质，例如，在它们的药代动力学和/或ADME(吸收、分配、代谢、排泄)的方面中。本专利技术更进一步的目的是提供含有单一碳骨骼的化合物从而促进它们的合成和表征。专利技术概述根据本专利技术的第一个实施方案，提供一种通式化合物X-n-Z-UR1II其中；X、Y和Z每个是单糖单元，其具有通过单或多键与X、Y和Z的每个非连接碳结合的基团UR，除具有通过单或多键结合的UR1的单糖Z的碳-1之外；n是0-6的整数；每个U独立地是C、N、S或O或者它们的高氧化态，包括CO、COO、NO、NO2、S(O)、S(O)O；每个R独立地是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子或者是任何烷基、芳基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、PEG、PEG衍生物、H或基团 其中独立地在每个AB基团中，A是O或NH，并且B是H或M，其中M是如上所述的，或烷基、芳基或任何其它合适的基团；R1是SO3M、H、烷基、芳基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、PEG或PEG衍生物，或者R1与U一起是N3或取代的三唑或衍生物，或者取代的四唑或衍生物，或者取代的芳基或衍生物，或者取代的杂芳基或衍生物；条件是当所有UR1和UR基团是OSO3M或OH(除所述单糖X的环外亚甲基基团以外)时，所述单糖X的环外亚甲基基团不能是OPO3M2基团。根据本专利技术的第二个实施方案，提供一种用于在哺乳动物受试者中预防或治疗由血管生成、转移、炎症、凝血/血栓、升高的血液甘油三酯水平、微生物感染和/或心血管疾病产生的病症的药物或兽药组合物，该组合物包含至少一种根据第一个实施方案的化合物以及用于所述至少一种化合物的药学或兽药上可接受的载体或稀释剂。本专利技术的第三个实施方案包括根据第一个实施方案的化合物在制备用于在哺乳动物受试者中预防或治疗由血管生成、转移、炎症、凝血/血栓、升高的血液甘油三酯水平、微生物感染和/或心血管疾病产生的病症的药物中的应用。根据本专利技术的第四个实施方案，提供一种用于在哺乳动物受试者中预防或治疗由血管生成、转移、炎症、凝血/血栓、升高的血液甘油三酯水平、微生物感染和/或心血管疾病产生的病症的方法，该方法包括将有效量的至少一种根据第一个实施方案的化合物或者包含所述的至少一种化合物的组合物向所述的受试者给药。本专利技术更进一步的实施方案包括在制备第一个实施方案的硫酸化寡聚糖中的新的中间体以及合成路径。根据本专利技术优选的化合物，其中所述单糖分子是专用的D-甘露糖以及所述糖苷键是α-(1→2)和α-(1→3)，其被描述在以下的结构中 其中R、R1、U和n如上所述。为了使得本专利技术可以被更容易地理解和实施，现将描述其的一个或多个优选实施方案，仅以例子的方式，参照附图。附图简述附图说明图1显示了PI-88类似化合物对于HSV-1感染性(A)和HSV-1细胞-向-细胞传播(B)的作用。在板A中，所述结果被表示为在被所述化合物处理的病毒体感染的细胞中形成的病毒噬斑形成单位(PFU)数量相对于伪-处理对照的百分数。在板B中，所述结果被表示为在所述化合物连续存在的杂件下形成的20病毒噬斑的平均面积相对于伪-处理对照细胞的百分数。优选实施方案的详细描述本专利技术人已经发现能够使用如下所广泛描述的以及在所述实施例中举例说明的许多不同策略来合成许多硫酸化寡聚糖衍生物。这些化合物在预防或治疗哺乳动物受试者由血管生成、转移、炎症、凝血、血栓、升高的血液甘油三酯水平、微生物感染和/或心血管疾病产生的病症中具有作用。该作用是由所述化合物阻滞硫酸乙酰肝素-结合蛋白与它们的受体结合的能力，或者抑制所述类肝素酶的活性的能力所产生。关于式II的主题化合物，所述单糖单元X、Y和Z可以是，例如，任何己醣或戊糖以及可以是D或L异构体。这样的己醣包括葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、阿洛糖、塔罗糖、半乳糖、艾杜糖以及古罗糖。这样的戊糖包括核本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式化合物：Ｘ－［Ｙ］↓［ｎ］－Ｚ－ＵＲ↑［１］其中：Ｘ、Ｙ和Ｚ每个是单糖单元，其具有通过单或多键与Ｘ、Ｙ和Ｚ的每个非连接的碳结合的基团ＵＲ，除具有通过单或多键结合的ＵＲ↑［１］的单糖Ｚ的碳－１之外；ｎ是 ０－６的整数；每个Ｕ独立地是Ｃ、Ｎ、Ｓ或Ｏ或者它们的高氧化态，包括ＣＯ、ＣＯＯ、ＮＯ、ＮＯ↓［２］、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ；每个Ｒ独立地是ＳＯ↓［３］Ｍ或Ｈ，其中Ｍ是任何药学上可接受的阳离子或者是任何烷基、芳基、酰基、芳酰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、ＰＥＧ、ＰＥＧ衍生物、Ｈ或基团＊＊＊其中独立地在每个ＡＢ基团中，Ａ是Ｏ或ＮＨ，并且Ｂ是Ｈ或Ｍ，其中Ｍ是如上所定义的，或烷基、芳基或任何其它合适的基团；Ｒ↑［１］是ＳＯ↓［３］Ｍ、Ｈ、烷基、芳基 、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、ＰＥＧ或ＰＥＧ衍生物，或者Ｒ↑［１］与Ｕ一起是Ｎ↓［３］或取代的三唑或衍生物，或者取代的四唑或衍生物，或者取代的芳基或衍生物，或者取代的杂芳基或衍生物；条件是当所有的ＵＲ↑［１］和ＵＲ基团是Ｏ ＳＯ↓［３］Ｍ或ＯＨ（除所述单糖Ｘ的环外亚甲基基团以外）时，所述单糖Ｘ的环外亚甲基基团不能是ＯＰＯ↓［３］Ｍ↓［２］基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V费尔罗，JK法尔威瑟，T卡洛丽，刘立功，
申请(专利权)人：普罗吉恩工业有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]