可光固化的葡糖氨基聚糖衍生物,其交联物及制法和应用制造技术

提供了高度安全和生物相容的可光硫化的葡糖氨基聚糖（ＧＡＧ）衍生物和交联的葡糖氨基聚糖，制备这类在需要时通过用溶剂铸造而容易塑模的可光硫化的ＧＡＧ衍生物的方法，用该方法可以容易地将会引起副作用的未反应物除去，以及制备交联的ＧＡＧＳ的方法及以可光硫化的ＧＡＧ衍生物或交联的ＧＡＧＳ为基础的医用材料。包含葡糖氨基聚糖和与其键合的光反应活性化合物的可光硫化的ＧＡＧ衍生物可以例如通过使葡糖氨基聚糖的羟基或羧基基团分别与光反应活性化合物进行酯化反应或酰胺化反应而生产。交联的ＧＡＧ通过将可光硫化的ＧＡＧ衍生物中所键合的光反应活性化合物进行分子间交联而衍生得到。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过将一光反应活性的化合物以化学方法连接到一葡糖氨基聚糖(以后有时缩写为“GAG”)上而制备的各种可光硫化的葡糖氨基聚糖，和通过使所述衍生物进行光化反应使光反应活性化合物进行二聚而得到的具有三维网状结构的交联葡糖氨基聚糖，涉及制备它们的方法，进一步地，涉及含有它们的医用的良好生物相容材料。含有疏水聚合物体系以进行光二聚作用而交联的可光硫化的树脂迄今已被尤其用于平版印刷，绘画和印刷。相反，只有很少的已知例子其中亲水聚合物被光交联。另一方面，人们曾试图通过醛、环氧化合物、二乙烯基砜化合物等交联GAGs，它们是典型的亲水联合物，以延长GAGs在体内的作用，或用于制备作医用的以膜或粉末形式的材料，例如用于防止组织粘连。然而，由于GAGs是大分子，而形成的交联的GAGs衍生物的分子量更高，这使得从交联的GAG衍生物中完全除去未反应物和/或催化剂十分困难。因而当给生物体给药或移植时，所述衍生物将不断产生副作用，故它们不适于实际应用。另外，交联的GAG衍生物以凝胶或固体存在，因而在交联后不易塑模，故不适于实际应用。此外，至于它们在持续或受控制释放的药物制剂(JP-A-62-129226对应于美国专利5128326;这里所用的述语“JP-A”表示未审查的日本公开特许)中作载体时，活性成份的持续释放只有利用交联的GAG衍生物的粘性才能获得，这一缺点使得它们不适于实际应用。这些方法和交联的GAG衍生物很难控制药物的释放速度。已知通过微生物或植物衍生的多糖如支链淀粉，直链淀粉和甘露聚糖的羟基与作为光二聚功能基的肉桂酰基酯化而制备的光敏材料可用作吸附剂，酶载体或色谱的载体或用于生产PS板或光刻胶或其它应用。然而，上述光敏材料有一个保证安全性的问题，难以控制细胞粘接且在人体内的生物共容性差，因而它们不适于用作直接应用于生物体的医用材料，尤其是人造器官，用于覆盖伤口或外科中的医用产品，药物制剂中的载体，或用于其它医疗的其它材料。据此，本专利技术的一个目的是提供可光硫化的葡糖氨基聚糖衍生物和从其衍生的交联的葡糖氨基聚糖，它具有高度的安全性和生物相容性。本专利技术的另一目的是提供一制备在需要时容易塑模，例如通过用溶剂铸造，的可光硫化的葡糖氨基聚糖衍生物的方法，通过该方法，尤其将产生副作用的未反应物可以容易地除去，以及一种从其生产交联的GAGs的方法。本专利技术的第三个目的是提供医用的材料，它们以所述的可硫化的GAG衍生物或交联的GAGs为基础，并可广泛应用于各种目的。本专利技术的第四个目的是提供含有交联的葡糖氨基聚糖的无粘性防护材料，它与组织粘连但随创伤愈合的速度而生物降解，它们的机械强度可以根据应用部位的机械张力而容易地调节，以及含有在体内经光照射时容易转化成交联的葡糖氨基聚糖的可光硫化的葡糖氨基聚糖衍生物的无粘性防护材料。本专利技术的第五个目的是提供用于实现受控药物释放的材料或制剂，它们含有交联的葡糖氨基聚糖并使药物释放的速率适合于其中包括，夹带或包埋的药物，并适合于药物应用的目的，以及含有可光硫化的葡糖氨基聚糖的用于实现受控药物释放的材料，在上述材料或制剂中用作载体或作为原料。本专利技术提供一种可光硫化的葡糖氨基聚糖衍生物(以后有时简称为“可光硫化的GAG”)它包括一葡糖氨基聚糖的与其结合的光反应活性化合物，以及交联的葡糖氨基聚糖(以后有时简称为“交联的GAG”)，它通过使所述可光硫化的GAG与所述光反应活性化合物进行交联反应而制备。所述可光硫化的GAG最好通过使葡糖氨基聚糖的羟基或羧基与光反应活性化合物的酯化反应，通过活化葡糖氨基聚糖的羧基并使该活化的羧基与光反应活性化合物酰胺化，或通过使葡糖氨基聚糖的羧基与光反应活性的化合物在缩合剂的存在下酰胺化而制备。交联的葡糖氨基聚糖可通过用光照射可光硫化的GAG，由此引发光反应活性化合物部分之间的交联反应而制备。以所述交联的GAG为基础的材料适于医用。给出所述交联的GAG的可光硫化的GAG也可用作医用材料。附附图说明图1给出在实施例1中用于测定结合的肉桂酸的量的1H-NMR光谱。附图2给出UV/VIS光谱，说明实施例1中所制备交联的透明质酸膜曝光时在279nm的衰减吸收。附图3图示了接触角与在各种交联的透明质酸膜中肉桂酸残基取代度(DS)的关系。附图4图示了溶胀性与在各种交联的透明质酸膜中肉桂酸残基的DS之间的关系。附图5包括显示细胞形态的照片，它说明随着在交联的透明质酸膜中肉桂酸残基DS的不同而引起内皮细胞粘着的不同。附图6图示了在硫酸软骨素-肉桂酸酯(组分CS-Cin-2)光硫化时凝胶化程度(%)与其在PBS溶液中浓度的关系。附图7图示了在交联的硫酸软骨素凝胶形成中的凝胶化程度(%)及溶胀度与硫酸软骨素-肉桂酸酯(组分CS-Cin-3)在PBS中曝光时间的关系。附图8图示了在交联的硫酸软骨素凝胶形成中的凝胶化程度(%)及溶胀度与肉桂酸残基的DS的关系。附图9图示了溶胀度与交联的硫酸软骨素膜中DS的关系。附图10图示了接触角与实施例8中得到的交联的硫酸软骨素膜中肉桂酸残基的DS的关系。附图11图示了胸腺嘧啶二聚物形成百分数与在实施例14中通过将HA-Thym-1曝露于紫外线中以形成交联的透明质酸膜的过程中UV(紫外线)照射时间的关系。附图12图示了1-(2-羧乙基)胸腺嘧啶/HA摩尔比与实施例16合成的HA-Thym的DS之间的关系。附图13图示了1-(2-羧乙基)胸腺嘧啶/CS摩尔比与实施例17合成的CS-Thym的DS之间的关系。附图14图示了实施例18中胸腺嘧啶吸收(于270nm)变化与CS-Thym膜曝光过程的照射时间之间的关系。附图15图示了实施例18中凝胶化程度(%)与CS-Thym膜曝光过程中的照射时间之间的关系。附图16图示了实施例18中凝胶化程度(%)与另一CS-Thym膜曝光过程中照射时间之间的关系。附图17图示了实施例18中溶胀度与HA-Thym膜曝光过程中照射时间之间的关系。附图18图示了实施例18中溶胀度与HA-Thym膜曝光前后的DS之间的关系。附图19给出了实施例20中制备的硫酸软骨素-(7-香豆氧基)乙酸酯的1H NMR谱。附图20图示了酰基氯形式香豆素/硫酸软骨素羟基(CS-OH)摩尔比与酯形式的DS之间的关系。附图21图示了在实施例21中香豆素的吸收(在320nm)变化与硫酸软骨素-(7-香豆氧基)乙酸酯薄膜曝光照射时间之间的关系。附图22图示了实施例21中溶胀度与硫酸软骨素-(7-香豆氧基)乙酸酯薄膜曝光照射时间之间的关系。附图23图示了实施例21中溶胀度与硫酸软骨素-(7-香豆氧基)乙酸酯薄膜曝光时的DS之间的关系。附图24图示了实施例21中凝胶化程度(%)与硫酸软骨素-(7-香豆氧基)乙酸酯薄膜曝光时间之间的关系。附图25图示了实施例21中凝胶化程度(%)与含有所述酯的薄膜在曝光时硫酸软骨素-(7-香豆氧基)乙酸酯的浓度之间的关系。附图26图示了从具有如实施例28中测定的10%或50%的药物含量的光交联的HA-Thym膜(DS＝0.7)释放药物的速率，与时间的函数关系，所述的速率以吸收度(在269nm)的变化来表示。附图27图示了从具有如实施例28中测定的10%或50%的药物含量的光交联的HA-Thym膜(DS＝2.2)释放药物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含葡糖氨基聚糖和与其键合的光反应活性化合物的可光硫化的葡糖氨基聚糖衍生物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松田武久，MJ莫加丹姆，樱井胜清，
申请(专利权)人：生化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]