＊＊＊ 本发明专利技术提供式（Ｂ）的基质金属蛋白酶和ＴＮＦ－α转化酶（ＴＡＣＥ，肿瘤坏死因子－α转化酶）的低分子量、非肽抑制剂，其中（Ｂ）为（１）、（２）或（３）；Ｐ和Ｑ为（４）或（５）条件是当Ｐ为（４）时，Ｑ为（５），且反之亦然；Ｔ、Ｕ、Ｗ和Ｘ各自独立为碳或氮，条件是当Ｔ或Ｕ为碳时。任何一个可任选由Ｒ↑［１］取代；Ｙ为碳、氮、氧或硫，条件是Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ和Ｙ中至少一个不是碳，且另一个条件是Ｔ、Ｕ、Ｗ和Ｘ中不超过２个为氮；（６）为苯环或５－６个环原子的杂芳环，该杂芳环除了由Ｗ或Ｘ定义的任何杂原子外，可含有０－２个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述苯基或杂芳环可任选由Ｒ↑［１］一－、二－或三－取代；Ｚ为苯基、萘基、杂芳基或与苯基稠合的杂芳基，其中所述杂芳基部分含有５－６个环原子和１－３个选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述苯基、萘基、杂芳基或与杂芳基部分稠合的苯基可任选由Ｒ↑［１］一－、二－或三－取代；Ｒ↑［１］为氢、卤素、１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｚ、－ＯＲ↑［２］、－ＣＮ、－ＣＯＲ↑［２］、１－４个碳原子的全氟代烷基、－ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］Ｒ↑［２］、－ＯＰＯ（ＯＲ↑［２］）ＯＲ↑［３］、－ＰＯ（ＯＲ↑［２］）Ｒ↑［３］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯＯＲ↑［２］、－ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［２］ＣＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［２］ＣＯＯＲ↑［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［２］ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［２］Ｃ（＝ＮＲ↑［３］）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＲ↑［４］、－ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、－四－唑－５－基、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣＮ、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或Ｚ；Ｖ为具有１－３个选自氮、氧或硫的杂原子的５－７个环原子的饱和或部分不饱和杂环烷基环，其可任选由Ｒ↑［２］－或二－取代；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立为氢、１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基、１－４个碳原子的全氟代烷基、Ｚ或Ｖ；Ｒ↑［４］为１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基、１－４个碳原子的全氟代烷基（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请为1998年4月6日递交的美国专利申请SN(尚未获得；代理人档案号33194-1-C1)的部分连续申请，后者为1997年1O月6日递交的美国专利申请号08／944188的部分连续申请，它要求1996年10月16日递交的美国专利临时申请号60／028505的优先权益。基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理学破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由酶包括胶原酶、溶基质素和明胶酶的几种亚型组成。在这几类酶中，已显示明胶酶是与肿瘤的生长和扩散最密切相关的MMPs，而胶原酶与骨关节炎的发病机理有关。已知在恶性肿瘤中明胶酶的表述水平升高，且明胶酶能降解可导致肿瘤转移的基膜。最近表明实体瘤生长所需的血管生成从其病因学来说，也具有明胶酶成分。而且，有证据提示明胶酶与动脉粥样硬化相关的蚀斑破裂(plaque rupture)有关。由MMPs介导的其它疾病有再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常的伤口愈合、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂(premature rupture)、炎性肠道疾病、牙周病、老年性视网膜黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren氏综合征、近视、眼瘤、眼血管生成／新血管生成和角膜移植排斥反应。自从首次认识到这些酶能够降解为软骨的主要结构成分的胶原蛋白和蛋白聚糖，长期以来一直假定MMPs是发生在关节炎中的组织破坏的重要介质，并由于鉴定了新的MMPs，该假设得到进一步的发展。例如，1994年从乳腺癌细胞中克隆出胶原酶-3(MMP-13)，并在1995年首次报告胶原酶-3与关节炎有关。越来越多的证据提示MMP-13与关节炎的发病机理有关。关节软骨的主要结构成分，即Ⅱ型胶原蛋白，为MMP-13的优选底物，并且该酶在裂解Ⅱ型胶原蛋白方面明显比其它胶原酶更有效。MMP-13由软骨细胞产生，在人骨关节炎组织中已发现MM-13的水平升高。尽管10年前已对有效的MMPs抑制剂作了描述，但这些早期发现的肽的底物模拟MMP抑制剂的生物利用度较差，结果它们被排除在其关节炎动物模型评价之外。生物利用度更高的非-肽MMP抑制剂可优选用于治疗由MMPs介导的疾病。TNF-α转化酶催化由膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎细胞因子，目前认为该因子在类风湿性关节炎、脓毒性休克、移植排斥反应、胰岛素抵抗性和HIV感染以及它的为文献所充分证明的抗肿瘤特性中起作用。例如，用抗-TNF-α抗体和转基因动物进行的研究证实，阻断TNF-α的形成可抑制关节炎的进展。这种观察近来也扩大到人。由TNF-α介导的其它疾病有充血性心力衰竭、恶病质、食欲缺乏、炎症、发热、中枢神经系统的炎性疾病和炎性肠道疾病。因此，期望小分子明胶酶和TACE抑制剂有可能用于治疗各种疾病状态。尽管在所述文献中已经鉴定和公开了多种MMP和TACE抑制剂，但绝大多数此类分子为肽的或肽-样化合物，这类化合物具有生物利用度和药代动力学的问题，以致限制它们的临床效果。为了上述疾病状态的有效的、长期治疗，因而非常需要低分子量、强效、长效、口服可生物利用的明胶酶、胶原酶和／或TACE抑制剂。近来已公开了多种非肽，含硫异羟肟酸，现以下列出。美国专利5455258、5506242和5552419，以及欧洲专利申请EP606046A1和WIPO国际公布号WO96／00214和WO97／22587公开了非肽基质金属蛋白酶抑制剂，其中以化合物CGS27023A为代表。 该类MMP抑制剂的发现由MacPherson等在J．Med．Chem．，(1997)，40，2525中给予进一步的描述。其它的公开以氨磺酰为基础的MMP抑制剂的出版物为欧洲专利申请EP-757984-A1和WIPO国际公布号WO95／35275、WO95／35276、WO96／27583、WO97／19068和WO97／27174，这些抑制剂为如下所示的氨磺酰-异羟肟酸酯变体或类似的氨磺酰-羧酸酯。公开化合物CGS27023A的β-氨磺酰-异羟肟酸酯MMP抑制剂类似物的出版物包括WIPO国际公布号WO96／33172和WO97／20824，在这些抑制剂中，异羟肟酸α位的碳原子在环上与氨磺酰氮原子连接，如下式所示 德国专利申请DE19542189-A1公开作为MMP抑制剂的其它环氨磺酰的实例。在这种情况下，含氨磺酰的环与苯环稠合形成异喹啉。 欧洲专利申请EP-780386-A1和WIPO国际公布号WO97／24117公开氨磺酰-异羟肟酸酯MMP抑制剂的类似物，如下述通式所示 其中碳原子取代氨磺酰氮。本专利技术介绍本专利技术提供具有下式的TACE和MMP抑制剂或其药学上可接受的盐，B其中B为T、U、W和X各自独立为碳或氮，条件是当T或U为碳时，任何一个可任选由R1取代；Y为碳、氮、氧或硫，条件是T、U、W、X和Y中至少一个不是碳，且另一个条件是T、U、W和X中不超过2个为氮； 为苯环或5-6个环原子的杂芳环，该杂芳环除了由W或X定义的任何杂原子外，可含有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述苯基或杂芳环可任选由R1一-、二-或三-取代；Z为苯基、萘基、杂芳基或与苯基稠合的杂芳基，其中所述杂芳基部分含有5-6个环原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述苯基、萘基、杂芳基或与杂芳基部分稠合的苯基可任选由R1一-、二-或三-取代；R1为氢、卤素、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-(CH2)nZ、-OR2、-CN、-COR2、1-4个碳原子的全氟代烷基、-CONR2R3、-S(O)xR2、-OPO(OR2)OR3、-PO(OR2)R3、-OC(O)NR2R3、-COOR2、-CONR2R3、-SO3H、-NR2R3、-NR2COR3、-NR2COOR3、-SO2NR2R3、-NO2、-N(R2)SO2R3、-NR2CONR2R3、-NR2C(=NR3)NR2R3、SO2NHCOR4、-CONHSO2R4、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR2R3或Z；V为具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-7个环原子的饱和或部分不饱和杂环烷基环，其可任选由R2一-或二-取代；R2和R3各自独立为氢、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的全氟代烷基、Z或V；R4为1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的全氟代烷基、Z或V；R5为氢、1-8个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、Z或V；n=1-6x=0-2。已表明本专利技术化合物可抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，因而用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、移植排斥反应、胰岛素抵抗性、骨病及HIV感染。当本专利技术化合物含有碱性部分时，从有机和无本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：Ｂ其中Ｂ为＊＊＊；Ｐ和Ｑ为＊＊＊，条件是当Ｐ为＊＊＊，Ｑ为＊＊＊，反之亦然；Ｔ、Ｕ、Ｗ和Ｘ各自独立为碳或氮，条件是当Ｔ或Ｕ为碳时，任何一个可任选由Ｒ↑［１］取代；Ｙ为碳、氮、氧或 硫，条件是Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ和Ｙ中至少一个不是碳，且另一个条件是Ｔ、Ｕ、Ｗ和Ｘ中不超过２个为氮；＊＊＊为苯环或５－６个环原子的杂芳环，该杂芳环除了由Ｗ或Ｘ定义的任何杂原子外，可含有０－２个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述苯基或杂芳环可任 选由Ｒ↑［１］一－、二－或三－取代；Ｚ为苯基、萘基、杂芳基或与苯基稠合的杂芳基，其中所述杂芳基部分含有５－６个环原子和１－３个选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述苯基、萘基、杂芳基或与杂芳基部分稠合的苯基可任选由Ｒ↑［１］一－、二－或三－取 代；Ｒ↑［１］为氢、卤素、１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｚ、－ＯＲ↑［２］、－ＣＮ、－ＣＯＲ↑［２］、１－４个碳原子的全氟代烷基、－ＣＯＮＲ↑［２］ Ｒ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］Ｒ↑［２］、－ＯＰＯ（ＯＲ↑［２］）ＯＲ↑［３］、－ＰＯ（ＯＲ↑［２］）Ｒ↑［３］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯＯＲ↑［２］、－ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［２］ＣＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［２］ＣＯＯＲ↑［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＮＯ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［２］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［２］ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［２］Ｃ（＝ＮＲ↑［３］）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＲ↑［４］、－ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、－四唑－５－基、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣＮ、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或Ｚ；Ｖ为具有１－３个选自氮、氧或硫的杂原子的５－７个环原子的 饱和或部分不饱和杂环烷基环，其可任选由Ｒ↑［２］一－或二－取代；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立为氢、１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基、１－４个碳原子的全氟代烷基、Ｚ或Ｖ；Ｒ↑ ［４］为１－８个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、３－６个碳原子的环烷基、１－４个碳原子的全氟代烷基...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JI莱文，A扎斯克，谷岩松，JD阿尔布赖特，杜学梅，
申请(专利权)人：惠氏控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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