７－元环化合物、其制备方法和药物用途技术

式（Ⅰ）表示的７－元杂环化合物、其盐或它们任一的溶剂合物。它们具有糜酶抑制活性并适用作药物用于预防或治疗糜酶参与其中的各种疾病。还提供了药物组合物，它包含式（Ⅰ）的化合物、其药理学上可接受的盐或它们任一的溶剂合物并适用于治疗或预防糜酶参与其中的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有糜酶(chymase)抑制活性且适用作预防和/或治 疗糜酶参与其中的疾病的药物的7-元环化合物，这些疾病例如是支气 管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节 炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力衰 竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭窄、 旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、酪固酮过多症、糖尿 病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不全、 牛皮癣、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压，还涉及该化合物 的制备方法和适用于该化合物的起始化合物。
技术介绍
糜酶以肥大细胞(MC)颗粒内的成分储存，肥大细胞是与炎症密切 相关的炎症细胞之一，糜酶主要广泛存在于诸如皮肤、心脏、血管壁、 肠等组织内(参见非专利文件1)。已知人糜酶是独立于血管紧张素转化 酶而从血管紧张素I (即Ang I)特异性生产血管紧张素II (即Aug II) 的酶。有报导在人心脏组织中，80%的血管紧张素11的生产是通过糜 酶产生的(参见非专利文件2)。已知Aug II与血压调节、利尿调节、 和心血管系统的肥大和重建密切相关，即，与心血管系统组织内平滑 肌细胞等的迁移和增殖，和细胞外基质的生长密切相关。从这些发现 可见，糜酶通过Ang II的产生而与心血管病变密切相关。除了产生 AngII以外，据报导糜酶基于其蛋白酶活性还具有下列作用1)降解 细胞外基质(参见非专利文件3)，激活胶原酶(参见非专利文件4)，和 产生胶原(参见非专利文件5); 2)加工和激活炎性细胞因子，例如从细 胞外基质释放潜在的TGF j31 (参见非专利文件6),激活潜在的TGFj31 成活性TGFJ31 (参见非专利文件7)，和激活IL-ip (参见非专利文件8); 3)激活干细胞因子(SCF)，该细胞因子诱导MCs的分化和增殖(参见非 专利文件9); 4)分解LDL内的栽脂蛋白B (参见非专利文件IO)和分解 HDL内的载脂蛋白A (参见非专利文件11);和5)将大的内皮素转变 成由31个氨基酸残基组成的活性肽(ET(l-31))(参见非专利文件12)。 此外，据报导糜酶刺激大鼠腹膜肥大细胞诱发脱颗粒(参见非专利文件 13)和将人糜酶腹膜内给小鼠施用或皮下给豚鼠施用诱发嗜曙红细胞 和其它粒细胞浸润(参见非专利文件14)，和不通过组胺的作用而引起 血管渗透性持续增加(参见非专利文件15)。这些与糜酶作用有关的各 种报导提示了糜酶在组织炎症、修复和愈合过程中和在过敏性病症中 起着重要作用。认为在这些过程中，糜酶的过度反应参与了各种疾病。 从上述发现可见，可以预期糜酶抑制剂适用作预防或治疗例如支 气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关 节炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力 衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭 窄、旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、醛固酮过多症、 糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不 全、牛皮裤、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压和其它疾病的 药物。另 一方面，小分子糜酶抑制剂已经出现在了书中(参见非专利文件 16)或综述文章中(参见非专利文件17、 18和19)。已经报导了这些抑 制剂中的数个抑制剂在动物疾病模型中的效力(血管脂质沉积参见专 利文件l,心力衰竭参见非专利文件20，心肌梗塞参见专利文件 2，参见非专利文件21，参见非专利文件22，主动脉瘤参见专利文 件3,再狭窄参见专利文件4，特应性皮炎参见专利文件5，瘙痒 参见专利文件6，嗜酸性粒细胞增多症(eosinphilia):参见专利文件7， 纤维化参见专利文件8)。此外，除了在上述书籍和综述文章中描述 过的糜酶抑制剂以外，近来还公开了咪唑烷二酮衍生物(参见专利文件 9)，膦酸衍生物(参见专利文件10)，苯并噻吩磺酰胺衍生物(参见专利文件11)，咪唑衍生物(参见专利文件12)，三唑烷衍生物(参见专利文 件13)，吡啶酮衍生物(参见专利文件14)， thiazolimine和oxazolimine 衍生物(参见专利文件15)，和烯酰胺(enamide)衍生物(参见专利文 件16)是新的糜酶抑制剂。然而，还没有以上糜酶抑制剂实际上用作 药物的例子。此外，与本专利技术结构类似的1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮骨架化合 物公幵在文件(参见非专利文件23和24)等中，但它们中没有一个象在 本专利技术中一样在4-位氮原子处具有诸如羰基、磺酰基等吸电子基团， 或其它吸电子基团。此外，根本没有公开象本专利技术中那样的糜酶抑制 活性。此外，专利文件17和非专利文件25公开了在4-位氮原子处具 有羰基、磺酰基或其它吸电子基团的作为7-元内酰胺衍生物的1，4-苯 并二氮卓衍生物，但这些衍生物与本专利技术的骨架不同。此外，根本没 有公开象本专利技术中那样的糜酶抑制活性。此外，作为与本专利技术类似的非稠合1，4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮衍 生物的生产的实例，采用内酰胺化作用等进行的7-元环闭合反应报导 在非专利文件26和27中。然而，迄今为止还没有报导象在本专利技术中 那样以在1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物的4-位氮原子处引入吸电 子基团为特征的生产方法。此外，迄今为止还没有报导象在本专利技术中 那样以在对应于4-位氮原子和3-位碳原子处的分子内烷基化反应为特 征的1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物的生产方法。专利文件1WO01-3221专利文件2WO03-079专利文件3WO03-079专利文件41 WO02-3288专利文件51 WO01-6229专利文件61 WO00-51640日本专利公开(A) No. 2003-3422专利文件14]日本专利公开(A) No. 2004-6758专利文件15] WO05-000825 WO05-07321专利文件17DE 22571非专利文件1Mast Cell Proteases in Immunology and Biology; Caughey， G.H.， Ed; Marcd Dekker， Inc.: New York, 199非专利文件21 J. Biol. Chem" 1990， 265(36)， 22348非专利文件3J. Biol. Chem" 1981， 256(1)， 4非专利文件4J. Biol. Chem" 1994， 269(27)， 1813非专利文件51 J. Biol. Chem" 1997， 272(11)， 712非专利文件6J. Biol. Chem" 1995， 270(9)， 4689非专利文件7FASEB J" 2001， 15(8)， 137非专利文件8J. Exp. Med" 1991， 174(4)， 8非专利文件9Proc. Natl. Acad. Sci. U S A" 1997， 94(17)， 9017 l非专利文件10J. Biol. Chem" 1986， 261(34)， 1606非专利文件11J. Clin. Invest" 1996， 97(10)， 21非专利文件12J. Immunol" 19本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物或其盐，或它们的溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ａｒ表示（１）Ｃ↓［６］至Ｃ↓［１４］芳族烃基、（２）除了碳原子以外，还包括１到４个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的５－至８－元芳族杂环基团，或（３）由以上芳族杂环基团和Ｃ↓［６］至Ｃ↓［１４］芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，其中，以上Ａｒ的基团（１）至（３）可任选被任意１至５个选自以下组的基团取代：（ｉ）卤素原子、（ｉｉ）硝基、（ｉｉｉ）氰基、（ｉｖ）可任选被１至３个卤素原子取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基、（ｖ）可任选被１至３个卤素原子取代的Ｃ↓［２］至Ｃ↓［６］烯基、（ｖｉ）可任选被１至３个卤素原子取代的Ｃ↓［２］至Ｃ↓［６］炔基、（ｖｉｉ）Ｃ↓［３］至Ｃ↓［６］环烷基、（ｖｉｉｉ）羟基、（ｉｘ）可任选被１至３个选自卤素原子、一－或二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨基、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷氧基、一－或二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨甲酰基、一－或二－Ｃ↓［７］至Ｃ↓［１６］芳烷基氨甲酰基、一－或二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］杂芳基－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨甲酰基、羧基和Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷氧羰基的基团取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷氧基、（ｘ）Ｃ↓［１］至Ｃ↓［５］亚烷基二氧基、（ｘｉ）可任选被１至３个选自卤素原子、一－或二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨基、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷氧基、一－或二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨甲酰基、一－或二－Ｃ↓［７］至Ｃ↓［１６］芳烷基氨甲酰基、一－或二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］杂芳基－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨甲酰基、羧基和Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷氧基－羰基的基团取代的Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷硫基，（ｘｉｉ）氨基、（ｘｉｉｉ）一－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨基、（ｘｉｖ）二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨基、（ｘｖ）５－至６－元环氨基、（ｘｖｉ）Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基羰基、（ｘｖｉｉ）羧基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷氧羰基、（ｘｉｘ）氨甲酰基、（ｘｘ）氨基硫羰基、（ｘｘｉ）一－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨甲酰基、（ｘｘｉｉ）二－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基氨甲酰基、（ｘｘｉｉｉ）５－至６－元环氨基羰基、（ｘｘｉｖ）磺基、（ｘｘｖ）Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基磺酰基、（ｘｘｖｉ）Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷氧羰基氨基、（ｘｘｖｉｉ）Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基羰基氨基、（ｘｘｖｉｉｉ）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：武藤毅，田中太作，丸冈博，今城精一，富森嘉晃，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]