环化合物制造技术

用作基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）或肿瘤坏死因子α（ＴＮＦα）产生抑制剂的式（Ｉ）化合物或其盐，其中Ｒ＃＋［１］为卤素、低级烷氧基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的低级链炔基，Ｒ＃＋［２］为酰胺化的羧基，Ｒ＃＋［３］为氢或磺酰基，Ｙ和Ｚ各为低级亚烷基，ｍ和ｎ各为０－２的整数。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利
本专利技术涉及新化合物及其可药用盐。尤其，本专利技术涉及用作基质金属蛋白酶(下文称作MMP)或肿瘤坏死因子α(下文称作TNFα)生成抑制剂的新化合物及其可药用盐，包含它们的药物组合物，它们作为药物的应用及其在治疗学上利用它们治疗和/或预防MMP-或TNFα-介导的疾病的方法。
技术介绍
某些用作技术蛋白酶抑制剂的化合物或其类似物是公知的(WO97/20824等)。本专利技术公开本专利技术的一个目的是提供新的和有用的环化合物及其可药用盐，提供制备所述新的具有药理学活性如MMP-或TNFα-抑制活性等的环化合物及其盐的方法。本专利技术的另一目的是提供一种包含活性组分，即所述环化合物或其可药用盐的药物组合物。本专利技术的另一目的是利用所述环化合物及其可药用盐作为预防和治疗MMP-或TNFα-介导的疾病的药物。本专利技术的另一目的是利用上述环化合物或其可药用盐治疗和/或预防哺乳动物，特别是人MMP-或TNFα-介导的疾病的方法。本专利技术化合物具有抑制MMP或TNFα生成的活性，并且用于治疗和/或预防疾病如中风、关节炎、癌症、组织溃疡、褥疮性溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎、牛皮癣和其他以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病以及AIDS、脓毒病、脓毒性休克和其他由TNFα生成引起的疾病。有许多结构上相关的影响结构蛋白质破坏的金属蛋白酶。基质-降解金属蛋白酶，如明胶酶(MMP-2，MMP-9)、溶基质素(MMP-3)和胶原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)在组织降解中涉及到并且已经在很多生理性疾病包括异常的结缔组织和基底膜基质代谢中涉及到，所述疾病如关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎等)、脑病(例如中风等)、组织溃疡(例如角膜溃疡、表皮溃疡和胃溃疡等)、异常的伤口愈合、牙周病、骨疾病(例如佩吉特氏病和骨质疏松等)、肿瘤转移或侵袭和HIV-感染。已确认，在很多感染和自身免疫性疾病中涉及肿瘤坏死因子。此外，已显示，TNF是在脓毒病和脓毒性休克中所见到的炎性反应的主要介质。本专利技术目标化合物及其盐是新的并且由下式(I)表示 其中R1为卤素、低级烷氧基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的低级炔基，R2为酰胺化的羧基，R3为氢或酰基，Ar为芳基或杂环基，X为硫代、亚磺酰基或磺酰基，Y和Z各为低级亚烷基，m和n各为0-2的整数。方法1 或其在氨基上的反应衍生物 或其盐或其盐方法2 或其盐 或其盐方法3 或其盐 或其盐方法4 或其盐 或其盐方法5 或其在羧基上的反应衍生物，或其盐或其盐方法6 或其盐 或其盐方法7 或其盐 或其盐方法8 或其盐 或其盐方法9 或其盐 或其盐其中 R1、R2、R3、Ar、X、Y、Z、m和n各如上定义，Ra1为1卤素，Rb1为未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂环基，Rc1为至少具有氨基-或亚氨基-部分的芳基、芳氧基或杂环基，Rd1为至少具有酰氨基-或酰亚氨基-部分的芳基、芳氧基或杂环基，Ra2为保护的羟基氨基甲酰基，Ra3为酰基，Rb3为至少具有保护的氨基-或保护的亚氨基-部分的酰基，Rc3为至少具有氨基-或亚氨基-部分的酰基，Rd3为未取代的或取代的低级烷基，R4和R5各为羟基、低级烷基或连接在一起形成低级亚烷基，式H-≡-R6为未取代的或取代的低级炔基，并且式R7-CHO为未取代的或取代的醛。上述方法中所使用的起始化合物可按照下列制备方法或通过常规方法制备。适宜的目标化合物(I)-(I-f)可以是盐，并且包括常规无毒性可药用酸加成盐如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐等)，无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)，或常规无毒性可药用碱加成盐，如氨基酸盐(例如精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸盐等)盐，碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)，铵盐，有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等)等。目标化合物或其可药用盐和包括溶剂化物如限内区化合物(例如水合物等)。适宜的包含在本专利技术范围内并且在本说明书以上和随后的描述中显示的各种定义的实例和说明如下。除非另外说明，术语“低级”是指不超过6个碳原子，优选不超过4个碳原子。适宜的“卤素”包括氟、溴、氯和碘。适宜的“芳基”和在术语“未取代的或取代的芳基”中的芳基部分可包括具有6-10个碳原子的芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基等，优选苯基和萘基，并且最优选苯基。适宜的在术语“未取代的或取代的芳氧基”中的“芳氧基”可包括具有6-10个碳原子的芳氧基，如苯氧基、甲苯氧基、二甲苯氧基、异丙苯氧基、2，4，6-三甲苯氧基、萘氧基等，优选苯氧基。适宜的“未取代的或取代的芳基”或“未取代的或取代的芳氧基”可分别包括上述芳基或芳氧基，其中芳基或芳氧基部分可由下列取代基取代(S1)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，(S2)、低级烷氧基羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)，(S3)、低级烷基氨基羰基氨基(例如甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基等)，(S4)、低级烷氧基(低级)链烷酰基(例如乙氧基乙酰基氨基等)，(S5)、C6-C10芳氧基(低级)链烷酰氨基(例如苯氧基乙酰基氨基等)，(S6)、卤素(例如氯、氟等)，(S7)、低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等)，(S8)、低级烷硫基(例如甲硫基等)，(S9)、杂环基如包含1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3--8-元，优选5-或6-元杂单环基(例如噁唑基、噁二唑基等)，它是未取代的或由低级烷基取代的(例如甲基噁二唑基等)，包含1或2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3--8-元，优选5-或6-元杂单环基(例如噻唑烷基、异噻唑烷基等)，它是未取代的或由氧取代的(例如1，1-二氧异噻唑烷基等)，或包含1或2个硫原子的不饱和3--8-元，优选5-或6-元杂单环基(例如噻吩基等)，(S10)、低级烯基(例如乙烯基等)，(S11)、氨基(例如氨基等)，(S12)、低级链烷酰氨基(例如乙酰基氨基等)，(S13)、羟基(例如羟基等)，(S14)、低级烷基磺酰基，(S15)、C6-C10芳氧基，(S16)、C6-C10芳基(例如苯基等)，未取代的或由卤素取代的(例如氯苯基等)，(S17)、低级烷基氨基甲酰基(低级)烯基，(S18)、低级烷基氨基甲酰基，(S19)、三卤代(低级)烷基(例如三氟甲基等)，(S20)、氰基，(S21)、氰基(低级)烷基(例如氰基甲基等)，(S22)、低级烷氧基(低级)烷基，(S23)、羟基(低级)烷基，(S24)、氧，(S25)、氨基磺酰基，(S26)、硝基，(S27)、低级链烷酰基，(S28)、三卤代(低级)烷氧基，(S29)、低级烷氧基羰基，(S30)、低级环烷基，(S31)、低级烷氧基(低级)烷氧基，(S32)、芴基等。如此定义的未取代的或取代的芳基优选的实例可以为(S0)、(C6-C10)芳基(例如苯基、萘基等)，(S1)、低级烷氧基(C6-C10)芳基(例如甲氧基苯基、乙氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］为卤素、低级烷氧基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的低级炔基，Ｒ↑［２］为酰胺化的羧基，它选自Ｎ－羟基氨基甲酰基和Ｎ－（保护的羟 基）氨基甲酰基，Ｒ↑［３］为氢或酰基，Ａｒ为芳基或杂环基，Ｘ为硫、亚磺酰基或磺酰基，Ｙ和Ｚ各为低级亚烷基，ｍ和ｎ各为０－２的整数，其中，在上述Ｒ↑［１］中的芳基、芳氧基、杂环基和低级炔基的任选取代基各选自下列基团： （Ｓ１）、低级烷氧基，（Ｓ２）、低级烷氧基羰基氨基，（Ｓ３）、低级烷基氨基羰基氨基，（Ｓ４）、低级烷氧基（低级）链烷酰基氨基，（Ｓ５）、芳氧基（低级）链烷酰氨基，（Ｓ６）、卤素，（Ｓ７）、低级烷基，（Ｓ８）、低 级烷硫基，（Ｓ９）、杂环基，它选自未取代的或由低级烷基取代的包含１或２个氧原子和１－３个氮原子的不饱和３－－８－元杂单环基，和未取代的或由氧取代的包含１或２个硫原子和１－３个氮原子的饱和３－－８－元杂单环基，（Ｓ１０）、低级烯基， （Ｓ１１）、氨基，（Ｓ１２）、低级链烷酰氨基，（Ｓ１３）、羟基，（Ｓ１４）、低级烷基磺酰基，（Ｓ１５）、芳氧基，（Ｓ１６）、未取代的或由卤素取代的芳基，（Ｓ１７）、低级烷基氨基甲酰基（低级）烯基，（Ｓ１８）、低 级烷基氨基甲酰基，（Ｓ１９）、三卤代（低级）烷基，（Ｓ２０）、氰基，（Ｓ２１）、氰基（低级）烷基，（Ｓ２２）、低级烷氧基（低级）烷基，（Ｓ２３）、羟基（低级）烷基，（Ｓ２４）、氧代，（Ｓ２５）、氨基磺酰基，（ Ｓ２６）、硝基，（Ｓ２７）、低级链烷酰基，（Ｓ２８）、三卤代（低级）烷氧基，（Ｓ２９）、低级烷氧基羰基，（Ｓ３０）、低级环烷基，（Ｓ３１）、低级烷氧基（低级）烷氧基，和（Ｓ３２）、芴基等；并且上述Ｒ↑［１］和Ａｒ 中的杂环基各选自：（Ｈ１）、包含１－４个氮原子的不饱和３－－８－元杂单环基，（Ｈ２）、包含１－４个氮原子的饱和３－－８－元杂单环基，（Ｈ３）、包含１或２个硫原子的不饱和３－－８－元杂单环基，（Ｈ４）、包含１－５个氮原子的不饱 和７－－１３－元稠合杂环基，（Ｈ５）、包含１或２个氧原子的不饱和３－－８－元杂单环基，（Ｈ６）、包含１或２个氧原子的饱和３－－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：闺正博，山崎齐，大根和彦，泽田由纪，水谷刚，今村佳正，向井典子，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]