(4S,5R)-半酯的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化学技术领域，具体为一种（４Ｓ，５Ｒ）－半酯的合成方法。此方法将环酸酐Ⅱ在手性硅烷氧基胺醇的催化下与脂肪醇和芳烷醇进行对映选择性开环制得（４Ｓ，５Ｒ）－半酯Ⅰ。此法原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂可定量回收，产率和立体选择性高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,5r)-半酯的合成方法
本专利技术属有机化学领域，具体涉及一种如式I所示的(4S， 57 )-半酯的合成方法(R〗1 R1A广NN ArR202C C02H (I)式中W为氢，C广C6垸基，苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3， 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基，3， 4， 5-三甲氧基苯基，对氯苯基，Ar为苯基， 对甲苯基，对甲氧基苯基，3， 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基， 3, 4， 5-三甲氧基苯基，对氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；f为d C6烷基、C3 Q环烷基Ci C6烷基、C2 C6烯基、芳基C广C6烷基或芳基C2 C6烯基。技术背景己知如式I所示的(4S, 5i )-半酯是合成(+)-生物素((+)-Biotin)的关键中间体。 I的合成最早由Gerecke等(//e/v CWw^cto, 1970, 53， 991)报道，以环酸酐II与环己 醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯，然后与伪麻黄碱进行非对映体结晶拆分成所需要的 (4&5及)-半酯I ;陈芬儿等(高等学校化学学报,2001, 12, 1141)报道用氯霉素副产物(1& 2S)-苏式-l-(对硝基苯基)-l,3-丙二醇为拆分剂拆分外消旋环酸半酯制备(4S, 5R)-半酯I的 工艺。这些方法均存在着单次拆分率低，操作繁琐，成本偏高等拆分法的通病。Matsuki等(r"ra/zeo raw1993,34,7M7)用Norori催化剂(i )-BiNAL-H对映选择性 还原环酸酐II，以较好的收率(76%)和较高的ee值(90%)实现环酸酐II的去对称化。 遗憾的是该催化剂由价贵的手性联萘酚和四氢铝锂制得，且反应需在-78'C的低温反应。 2003年，陈芬儿等(rwra&eJra" Jww. 2003, 14, 3667 )报道了以氯霉素副产物(1S， 2S) -4-硝基-2-氨基三苯氧基一l-醇与硼烷形成的催化剂对不同的环酰亚胺进行高立体选择性的 还原。欧洲专利84892描述了以猪肝酯酶为催化剂对内消选二酯的立体选择性水解制备(4& 5i )-半酯I的方法；陈芬儿等(A/ra"cW&"Ae^ cfe Q tofy^， 2005,^/7,549)也报道了 类似的用聚合猪肝酯酶来制备(4& 5i )-半酯I的方法；但这些方法存在着生产规模小，后 处理麻烦等缺点。2001年sumitomo等科学家首次将金鸡纳碱催化剂作用于(+)-生物素中间体环酸酐II的去对称化，当用化学计量的奎宁催化环酐开环醇解时得到了73.6% ee值的单酯.Deng小组 (^"Ae^， 2001,7737)用蒽醌连接的金鸡纳碱二聚体催化不对称开环反应中显示出很高的 对映选择性(93%ee)，并且酐的转化率为(100%)。但该催化剂制备困难，价格昂贵，不易 于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术不足而提供一种方便的高收率，高纯度的(4S， 5i )-半酯 合成方法。本专利技术将环酸酐(n)在手性硅烷氧基胺醇催化剂催化下与醇进行对映选择性开环制得(4& 5i )-半酯(I )，总收率〉卯％， ee>98.5%。其合成路线如下II I式中Ri为氢，C广Q烷基，苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3, 4-二甲基苯基，3, 4-二甲氧基苯基，3,4, 5-三甲基苯基，3，4, 5-三甲氧基苯基，对氯苯基，Ar为苯基，对甲苯 基，对甲氧基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲基苯基，3,4,5-三甲氧基苯基，对氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；le为C广C6烷基、C3 C6环烷基C广C6烷基、 C2 C6烯基、芳基C广C6垸基或芳基C2 C6烯基在本专利技术的不对称开环醇解中，手性催化剂为手性硅烷氧基胺醇，其结构如A所示，该反应具有很高的对映选择性催化效果，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度 高，催化剂可定量回收。<formula>formula see original document page 5</formula>(A)式中W为氢、CrCs垸基、芳烷基、d-C3烷氧基、硝基、羟基或卤素。R4、 115为 CVd2相同的垸基或芳垸基或不同的垸基或芳烷基。R6、 R7 、 W为C,-C6相同的或不同 的烷基或芳垸基。在本专利技术的不对称开环醇解中，所用的醇为C广CJ旨肪醇、C3 C6环烷基C广C6烷基 醇、C2 C6烯醇、芳基C广C6垸基醇或芳基C2 C6烯醇，或上述醇的任选取代衍生物。如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，环己醇，烯丙醇，苄醇，肉桂醇等，均可用于不对称单酯化反应。这些醇价廉易得，来源广泛。在本专利技术的不对称开环醇解中，所用的有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1, 2-二氯乙烷或四氯化碳等)、脂肪烃(如己烷，庚烷，辛烷，壬烷，乙腈，乙酸乙酯等)、芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)或醚类溶剂(如乙醚，二氧六环或四氢呋喃等)；反应可以在单一溶剂中进行，也可以在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比在1:0.1~10范围。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。在本专利技术的不对称开环醇解中，(1& 25)-1-(4-硝基苯基)-2-(二甲胺基)-3-<9-叔丁基二甲硅烷基-l-丙醇为较好的手性催化剂，制备简便，回收方便，经济合理。本专利技术的不对称单酯化中，所用的醇为苄醇或肉桂醇，效果最优且来源广泛、价廉。 本专利技术的不对称开环醇解中，环酸酐(II)/醇/手性催化剂的摩尔比为1:1-10:0.1-1.1，优选1:1 5:0.8 1.1，反应可以顺利完成。本专利技术的不对称开环醇解中，反应温度为-8(TC 25'C，优选-3(TC (TC为最佳温度范围，易于工业化生产。本专利技术的不对称开环醇解中，反应时间为10-80小时，优选24 36h。 本专利技术的不对称开环醇解中，甲苯为最佳溶剂溶剂选择，来源广泛，易于回收套用。 本专利技术具有原料易得，反应条件温和，操作简便，催化剂可回收套用且化学收率和光学纯度高，成本低，适合于大规模制备。具体实施方式下述实施方式更好地说明本
技术实现思路
。但本专利技术不限于下述实施例。 实施例1 :将顺-1, 3-二苄基-四氢-2//-噻吩并D22= +2.73° (c 0.20, CHC13)， IR (KBr): v =2979, 2384， 2280, 1742, 1462， 1229， 1169, 768cm".'H NMR (CDC13):5 = 3.54(s, 1H, OCH3), 4.00~4.04(m, 2H, C6a-H, C3a-H), 4.16-4.80 (dddd, 4H, 2xCH2C6H5), 7.19~7.53(m， IOH， 2xArH). EI-MS: —, %)=368(M+, 37), 323(46), 309(59), 265(44), 154 (8), 136(18), 91(100). 实施例2 :将顺-1, 3-二苄基-四氢-2F-噻吩并D25=十12.2。(c 0.20， CHC13)。 IR(KBr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（４Ｓ，５Ｒ）－半酯的合成方法，（４Ｓ，５Ｒ）－半酯的结构式如下：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　式中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、３、４－二甲基苯基、３、４－二甲氧基苯基、３、４、５－三甲基苯基、３、４、５－三甲氧基苯基、对氯苯基、Ａｒ为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、３、４－二甲基苯基、３、４－二甲氧基苯基、３、４、５－三甲基苯基、３、４、５－三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯基、芳烷基或芳烯基；　　　　其特征在于具体步骤为：环酸酐在手性硅烷氧基胺醇催化剂存在下与脂肪醇或芳烷醇在有机溶剂中进行对映选择性开环制得（４Ｓ，５Ｒ）－半酯；该反应在常压、加压或减压下进行，环酸酐的结构式如下：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　式中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、３、４－二甲基苯基、３、４－二甲氧基苯基、３、４、５－三甲基苯基、３、４、５－三甲氧基苯基、对氯苯基、Ａｒ为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、３、４－二甲基苯基、３、４－二甲氧基苯基、３、４、５－三甲基苯基、３、４、５－三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基，或萘基；　　　　具体制备条件为：　　　　（１）、所用的手性硅烷氧基胺醇催化剂为（１Ｓ，２Ｓ）－３－三烷基硅氧基胺基醇，其结构如Ａ所示：　　　　＊＊＊　　（Ａ）　　　　式中Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、芳烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、硝基、羟基或卤素。Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］相同的烷基或芳烷基或不同的烷基或芳烷基；Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］相同的或不同的烷基或芳烷基；　　　　（２）所用的醇为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］脂肪醇、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基醇、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯醇、芳基Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基醇或芳基Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯醇或上述醇的任选取代衍生物；　　　　（３）环酸酐／醇／手性催化剂的摩尔比为１∶１～１０∶０．１～１．１；　　　　（４）所用的有机溶剂是单一溶剂，或者是混合溶剂。　　　　（５）反应温度为－８０℃～２５℃；　　　　（６）反应时间为１０～８０小时。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，戴惠芳，盛浩，赵磊，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]