合成左旋多巴酯前药的方法技术

本发明专利技术公开了合成左旋多巴酯前药、其盐及其合成中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求提交于2008年10月20日的美国临时申请号61/106，930的根据35 U. S. C. § 119(e)的利益，将该临时申请的全部内容结合在本文作为参考。本专利技术公开内容涉及合成左旋多巴酯前药及其合成中间体的方法。帕金森病是一种致残性、进行性疾病，其在1，000人中即侵袭一人并且通常发生在50岁以上的人中。由于黑质退化引起黑质纹状体通路中断，患有帕金森病的患者在大脑中存在神经递质多巴胺的不足。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羟基苯丙氨酸)-其为多巴胺的直接前体，是用于治疗该病的最常见的处方药物。权利要求1.合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯的方法， 所述方法包括使3-(3，4-二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸(1R)_2-卤素-异丙酯在第一溶剂中反应，从而提供0 -3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯。2.权利要求1的方法，其中所述第一溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1，4- 二噁烷和前述任一种的混合物。3.权利要求1的方法，其中苯甲酸(IR)-2-卤素-异丙酯是苯甲酸(IR) -2-氯-异丙4.权利要求3的方法，其中所述第一溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。5.权利要求3的方法，其中在约70°C到约80°C的范围内的温度下进行3-(3，4-二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸(1R)_2-氯-异丙酯在第一溶剂中的反应，从而提供0幻-3_(3，4_二羟基苯基)-2- 丙酸苯基羰基氧基丙酯。6.权利要求1的方法，所述方法包括使0幻-3-(3，4_二羟基苯基)-2-丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯与酸在第二溶剂中反应，从而提供相应的 (2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯的盐。7.权利要求1的方法，所述方法包括使0幻-3-(3，4_二羟基苯基)-2-丙酸苯基羰基氧基丙酯与甲磺酸在第二溶剂中反应，从而提供 (2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。8.权利要求7的方法，其中所述第二溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇、二氯甲烷和前述任一项的混合物。9.权利要求8的方法，其中所述第二溶剂选自乙腈和二氯甲烷。10.权利要求7的方法，其中在约30°C到约50°C的范围内的温度下进行OS)-3-(3， 4-二羟基苯基)-2-丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯与甲磺酸在第二溶剂中的反应，从而提供(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸QR)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。11.权利要求7的方法，所述方法包括冷却所述第二溶剂从而形成结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。12.权利要求11的方法，所述方法包括用结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基) 丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐接种所述冷却的第二溶剂。13.权利要求11的方法，所述方法包括使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸 (2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐再结晶。14.权利要求13的方法，其中使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸QR)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐再结晶包括将(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸OR)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐溶解于第三溶剂中；和冷却所述第三溶剂从而形成结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸 (2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。15.权利要求14的方法，其中所述第三溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水和前述任一项的混合物。16.权利要求15的方法，其中所述第三溶剂选自乙腈、以及乙腈和水的混合物。17.权利要求1的方法，其中制备苯甲酸(IR)-2-卤素-异丙酯，包括使N，N-二甲基苯甲酰胺与磷酰卤在第四溶剂中反应从而提供二甲基苯甲酰胺 Vilsmeier 盐；禾口使二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐与QR)-丙_1，2-二醇反应从而提供苯甲酸 (IR)-2-卤素-异丙酯。18.权利要求17的方法，其中所述磷酰卤是磷酰氯并且苯甲酸(1R)_2-卤素-异丙酯是苯甲酸(1R)_2-氯-异丙酯。19.权利要求18的方法，其中在约70°C到约95°C的范围内的温度下进行N，N-二甲基苯甲酰胺与磷酰氯的反应从而提供二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐。20.权利要求18的方法，其中所述第四溶剂是二氯甲烷。21.权利要求18的方法，其中在约0°C到约10°C的范围内的温度下进行二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐与QR)-丙_1，2-二醇的反应从而提供苯甲酸(1R)_2_氯-异丙酯。22.权利要求1的方法，其中制备3-(3，4_二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐，包括使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯和氢氧化四烷基铵反应，从而提供3-(3，4-二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐。23.权利要求22的方法，其中在醇和水的混合物中进行(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯和氢氧化四烷基铵的反应，从而提供3-(3，4_ 二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐。24.权利要求23的方法，其中所述醇和水的混合物包括约0%-b. v.到约4% -b. v.的水。25.权利要求23的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和前述任一项的混合物。26.权利要求22的方法，其中在约30°C到约50°C的范围内的温度下进行(2S)_2_氨基-3-(3，4- 二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯的反应，从而提供3-(3，4_ 二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐。27.合成3-(3，4-二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐的方法，所述方法包括在惰性气氛下，在约20°C到约60°C的范围内的温度下，在醇和水的混合物中，使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯和氢氧化四烷基铵反应，从而提供3-(3，4_ 二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐。28.化合物3-(3，4_二羟基苯基)- -丙酸酯四烷基季铵盐全文摘要本专利技术公开了合成左旋多巴酯前药、其盐及其合成中间体的方法。文档编号C07C271/12GK102186804SQ200980141179 公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月19日 优先权日2008年10月20日专利技术者斯蒂芬·P·拉亚尔, 亚当·曼恩, 苏雷什·K·曼泰蒂, 兰德尔·A·肖伊尔曼, 托诺·埃斯特拉德, 马克·Q·源, 辛迪·X·周 申请人:克塞诺波特公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．合成（２Ｓ）－２－氨基－３－（３，４－二羟基苯基）丙酸（２Ｒ）－２－苯基羰基氧基丙酯的方法，所述方法包括使３－（３，４－二羟基苯基）－（２Ｓ）－［（叔丁氧基）羰基氨基］丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸（１Ｒ）－２－卤素－异丙酯在第一溶剂中反应，从而提供（２Ｓ）－３－（３，４－二羟基苯基）－２－［（叔丁氧基）羰基氨基］丙酸（２Ｒ）－２－苯基羰基氧基丙酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·P·拉亚尔，
申请(专利权)人：克塞诺波特公司，
类型：发明
国别省市：US