式Ｉ化合物的合成方法，用式ＩＩ化合物与丙烯酸酯为原料，在钯催化剂、三苯基磷、有机胺共同存在下进行反应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
阿法乙酯类化合物(I)是药物阿法斯丁的前体，它经过水解脱酯方法可以得到阿 法斯丁。现有技术中，式I化合物的合成方法存在许多缺点，如专利US4584382、US4639459 公开的方法合成步骤长，手性异构体分离复杂，收率低。而且需要低温反应(-60°C)，条件 苛刻，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的阿法乙酯类化合物的合成方法，克服现有技术的不 足，合成步骤短，生产条件温和，产物纯度高，收率高，利于工业生产。本专利技术所述的阿法乙酯类化合物的结构如式I所示 式I式中礼、R2是直链、支链烷基或饱和环烷基，且R1和R2可以相同或不同。优选的R1或R2选自1 6个碳原子的烷基或3 6个碳原子的环烷基。本专利技术提供的合成方法的是用式II化合物与丙烯酸酯为原料，在钯催化剂、三苯 基磷、有机胺共同存在下进行反应。反应式如下 反应式中，R^R2的定义所上所述。具体操作方法是在有机溶剂中溶解式Ii和式ΠΙ化合物后，加入钯催化剂，三苯基磷，有机胺，搅拌，反应温度60°C 210°C，反应时间5 30小时。反应毕，将反应混合物 倾入水中，用乙酸乙酯提取，再进行后处理即可得式I化合物。上述反应中，式II化合物与丙烯酸酯的摩尔比为1 1 8，优选1 1.5 4;式II化合物与钯催化剂的摩尔比为1 0. 001 0. 05，优选1 0. 01 0. 05 ；式II化合物与三苯基磷的摩尔比为1 0. 001 0.5，优选1 0. 05 0. 3 ；式II化合物与有机胺的摩尔比为1 1 10，优选1 1 5。 反应温度应控制在60°C 210°C，温度越低反应速度越慢，所需反应时间也越长。 考虑到温度条件与反应速度因素，反应最好控制在140°C 180°C进行。用本方法制备式I化合物，目标产物纯度高，含量均可达95% 98%，不存在异构 体分离的问题。且收率可达70%以上。具体实施例方式下面将结合实施例对本专利技术作进一步说明，可使本领域专业技术人员更加全面地 理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。以下实施例中所用原料式II化合物均来自重庆胜凯科技有限公司。实施例中所用的HPLC检测条件如下1.仪器高效液相色谱仪(Waters 2695/2996)2.试液和试剂及其配制色谱纯乙腈硼酸铵(0. 01mol/L,加0. 1 %三乙胺)纯化水3.供试品溶液配制取Z4样品约10mg，精密称定，置于20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇 勻，即得供试品溶液。4.检验条件检测器:UV色谱柱Agilent Extend_C18 (4. 6 X 250mm，5 μ m)检测波长240nm流动相乙腈0. OlM硼酸铵(加0. 三乙胺)=70 30流速L0ml/min柱温30°C进样量10μ 15.测定方法将供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图按面积归一化法计算样品中各杂 质的含量。实施例1式I化合物(R1为甲基，R2为甲基)的合成式II 化合物(R1 为甲基)178. 7g(0. 500mol)，丙烯酸甲酯 81. 6ml (0. 901mol)，三苯 基磷 35g(0. 133mol)，三乙胺 IOOml (0. 692mol)，三苯基磷氯化钯 13. 5g(19. 2mmol)，N_ 甲基 吡咯烷酮1000ml，升温至140 150°C，搅拌反应8h 10h。反应毕，转入分液容器中，加水 1000ml，用3000ml乙酸乙酯提取3次；合并提取液，分别用3000ml水洗涤3次，无水硫酸镁 干燥0. 5h。过滤，浓缩，用200ml丙酮溶解后，冷却至-5-0°C，约5h后过滤，得到标题化合物褐色固体150g，收率82. 9%, HPLC检测含量为98. 3%。实施例2式I化合物(R1为乙基，R2为甲基)的合成式II 化合物(R1 为乙基)185. 7g(0. 500mol)，丙烯酸甲酯 130ml (1. 435mol)，三苯 基磷12g (45. 7mmol)，三正丁基胺587ml (2. 471mol)，三苯基磷氯化钯6g (8. 53mmol)，乙腈 1000ml，升温至140 150°C，搅拌反应15h 16h。按实施例1处理得到标题化合物褐色 固体 142g(0. 3772mol)，收率 75. 4%, HPLC 检测含量为 98. 8%。 实施例3式I化合物(R1为环丙基，R2为甲基)的合成式II 化合物(R1 为环丙基)199. 2g(0. 500mol)，丙烯酸甲酯 IOOml (1. 104mol)，三 苯基磷 IOg (38. Immol)，三乙胺 IlOml (0. 761mol)，醋酸钯 5g (22. 27mmol) ,DMSO 1000ml，升 温至140 150°C，搅拌反应8h 10h。反应毕，按实施例1处理得到标题化合物褐色固体 147g (0. 3904mol)，收率 78. 1 %，HPLC 检测含量为 98. 0 %。实施例4式I化合物(R1为乙基，R2为环丙基)的合成式II 化合物(R1 为乙基)185. 7g(0. 500mol)，丙烯酸环丙酯 158ml (1. OOOmol)，三 苯基磷 25g(95. 3mmol)，三丙基胺 283ml (1. 5mol)，醋酸钯 4. 31g(19. 2mmol) ,DMSO 1000ml, 升温至140 150°C，搅拌反应8h 10h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体 157g(0. 4020mol)，收率 80. 4%，HPLC 检测含量为 96. 5%。实施例5式I化合物(R1为乙基，R2为乙基)的合成式II 化合物(R1 为乙基)185. 7g (0. 5OOmol)，丙烯酸乙酯 60ml (0. 561mol)，三苯 基磷 25g(95. 3mmol)，三正丁基胺 170ml (0. 7136mol)，硝酸钯 4g(17. 5mmol)，DMFlOOOml，升 温至140 150°C，搅拌反应22h 24h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体131g， 收率67. 1%, HPLC检测含量为96. 1% ο实施例6式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)的合成式II 化合物(R1 为甲基)178. 7g(0. 500mol)，丙烯酸乙酯 80. 3ml (0. 750mol)，三 苯基磷37g(0. 141mol)，三乙胺100ml (0. 692mol)，醋酸钯224mg (Immol)，N-甲基吡咯烷酮 1000ml，升温至140 150°C，搅拌反应8h 10h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固 体 131g(0. 3621mol)，收率 72. 4%, HPLC 检测含量为 95. 9%。实施例7式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)的合成式II 化合物(R1 为甲基)178. 7g(0. 5OOmol)，丙烯酸乙酯 214ml (2. OOOmol)，三 苯基磷25g(95. 3mmol)，三乙胺100ml (0. 692mol)，醋酸钯1. 12g(5mmol), N-甲基吡咯烷酮 1000ml，升温至140 150°C，搅拌反应8h 10h。按实施例1处理得本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物的合成方法，用式Ⅱ化合物与丙烯酸酯为原料，在钯催化剂、三苯基磷、有机胺共同存在下进行反应， ＊＊＊ Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ 式中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］是直链、支链烷基或环烷基，且Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或不同。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐朝军，陈小舟，
申请(专利权)人：重庆华邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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