(4S,5R)-半酯的合成方法技术

本发明专利技术属有机化学技术领域，具体为一种（４Ｓ，５Ｒ）－半酯的合成方法。此方法将环酸酐在金鸡纳类生物碱的催化下与醇进行对映选择性开环制得（４Ｓ，５Ｒ）－半酯。反映在常压、加压或减压状态下，在有机溶剂中进行，反应温度为－８０℃～２５℃，反应时间为１０－８０小时，总收率＞９０％，ｅｅ＞９８．５％。本发明专利技术方法原料易得，催化剂可定量回收，反应条件温和，产率和立体选择性高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,5r)-半酯的合成方法
本专利技术属有机化学
，具体是如式I所示的(4S, 5及)-半酯的合成方法。式中W为氢、C广C6垸基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、 4-二甲基苯基、3、 4-二甲氧基苯基、3、 4、 5-三甲基苯基、3、 4、 5-三甲氧基苯基、对氯苯基、Ar为苯基、 对甲苯基、对甲氧基苯基、3、 4-二甲基苯基、3、 4-二甲氧基苯基、3、 4、 5-三甲基苯基、 3、 4、 5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；尺2为Q C6烷基、C广C6环 烷基、C2 C6烯基、芳烷基或芳烯基。己知如式I所示的(4S，5i )-半酯是合成d-生物素W-Biotin，维生素H，辅酶R)的关 键中间体。(4& 5i )-半酯的合成最早由Gerecke等(He/v O !'w灰to， 1970, B, 991)报道，以环酸 酐II与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯，然后与伪麻黄碱进行非对映体结晶 (direct enantiomorphous crystallization)拆分成所需要的(4S， 5及)-半酉旨I ;德国专利 2058234，中国专利106365叙述了以环酸酐II与伯醇单酯化制成外消旋环酸半酯，再与脱 氢松香胺反应生成非对映异构体盐，经结晶法分离后得到(4S， 5R)-半酯I ;欧洲专利92194 描述了用取代的手性二苯基乙胺代替脱氢松香胺作为拆分剂制备(4S, 5R)-半酯I之方法； 陈芬儿等(裔筝学^^众学:^j发，2001, ",1141)报道用氯霉素副产物(1S，2S)-苏式-l-(对硝 基苯基)-l, 3-丙二醇为拆分剂拆分外消旋环酸半酯制备(4S, 5R)-半酯I的工艺。这些方法均 存在着单次拆分率低，操作繁琐，成本偏高等拆分法的通病。Gerecke等(//e/v CWw ^cto， 1970, 53， 991)报道了以胆甾醇作为手性辅助剂与环酸酐 II反应形成非对映异构体环酸半酯，经重结晶分离得(4& 5i )-半酯I ;欧洲专利92194描 述了相似的方法，以光学活性取代手性仲醇和叔丁醇作为手性辅助剂制备(4&5i )-半酯I ; 但这些方法使用的手性辅助剂存在制备困难或价格昂贵或回收不便等弊端。欧洲专利84892描述了以猪肝酯酶为催化剂对内消选二酯的立体选择性水解制备(4S)
技术介绍
5及)-半酯I的方法；陈芬儿等Udvawc^^A^ej/j c& Q加/"/j， 2005， 549)也报道了 类似的用聚合猪肝酯酶来制备(4& 5i )-半酯I的方法；但这些方法存在着生产规模小，后 处理麻烦等缺点。中国专利1473832描述了以手性胺(1S, 25)-l-(4-硝基苯基)-2-7V， iV-二甲氨基-3-三苯甲氧 基-l-丙醇为催化剂对环酸酐II进行不对称醇解制备(4S， 5i )-半酯I的方法。此法制备手性 半酯收率及立体选择性均较高，但存在着催化剂制备较麻烦的缺点。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术不足，提供一种方便的高收率，高纯度的(4S, 5i )-半酯 制备方法。本专利技术将环酸酐II在手性金鸡纳类生物碱催化下与醇进行对映选择性开环制得(4S, 5i )-半酯I，反应在常压、加压或减压下，在有机溶剂中进行，总收率〉90%， ee>98.5 %。其合成路线如下<formula>formula see original document page 5</formula>式中R'为氢，C广Q烷基，苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3, 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基，3， 4， 5-三甲氧基苯基，或对氯苯基，Ar为苯基， 对甲苯基，对甲氧基苯基，3， 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基， 3， 4, 5-三甲氧基苯基，对氯苯基，噻吩基，呋喃基，或萘基；！^为C广C6烷基、C广C6环 烷基、C2 C6烯基、芳垸基或芳烯基。在本专利技术的不对称单酯化中，手性催化剂为金鸡纳类生物碱奎宁、辛可尼丁的衍生物， 其结构如A所示，该反应具有很高的对映选择性催化效果，反应条件温和，操作简便，化 学收率和光学纯度高，催化剂可定量回收。<formula>formula see original document page 5</formula> 式中RS为乙基，乙烯基或乙炔基；W为-H或-OR5， R，为C广Q烷基、C3 C6环烷基、 C2 Q烯基、C2 C6酰基、苄基、苯甲酰基、肉桂基或任何上述基的取代衍生物。本专利技术所用的醇为Ci C6脂肪醇、C3 Q环烷基醇、C2 C6烯醇、芳烷醇、芳基烯醇或 上述醇的任选取代衍生物，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，环己醇，烯丙醇，苄醇，肉桂醇等，均可用于不对称单酯化反应。这些醇价廉易得，来源广泛。所用有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，四氯化碳等)、脂肪烃(如己烷，庚垸，辛烷，壬烷，乙腈，乙酸乙酯等)、芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)、醚类溶剂(如乙醚，二氧六环或四氢呋喃等)；反应可以在单一溶剂中进行， 也可以在混合溶剂中进行，两种混合溶剂体积比在1:0.1~10范围。这些溶剂来源广泛，价 廉易得，回收方便。所用反应物环酸酐II/醇/手性催化剂的摩尔比为1:1 10:0.1 2.2，反应 温度控制在-80'C 25'C，反应时间控制在10 80小时之间。本专利技术中，9-炔丙基奎宁和9-炔丙基辛可尼丁为较好的手性催化剂，来源广泛，回收方 便，经济合理。本专利技术中，所述的金鸡纳类生物碱催化剂优选奎宁衍生物，其中，RS为乙烯基，R"为 -OR5， RS为C广Q烷基、C3 C6环烷基、C广C6烯基、C广Cs酰基、苯甲酰基、苄基、肉桂 基或任何上述基的取代衍生物。本专利技术中，所用的金鸡纳类生物碱催化剂优选二氢奎宁衍生物，其中，RS为乙基，R4 为-OR5， RS为C广C6烷基、C广C6环烷基、C广C6烯基、C广C6酰基、苯甲酰基、苄基、肉 桂基或任何上述基的取代衍生物。本专利技术中，所用的金鸡纳类生物碱催化剂优选辛可尼丁衍生物，其中，W为乙烯基或 乙基，W为-H。本专利技术中，所用的醇优选甲醇，效果最优且来源广泛、价格低廉。本专利技术中，环酸酐II/醇序性催化剂的摩尔比优选为1:3 10:0.5 U，本专利技术中，反应温度优选在-60 -20'C范围。本专利技术中，反应时间优选为60 72小时。本专利技术中，所用的有机溶剂优选为甲苯和四氯化碳混合溶剂。本专利技术具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，催化剂可 定量回收利用，成本低，适合于工业化生产。具体实施方式下述实施方式更好地说明本
技术实现思路
。但本专利技术不限于下述实施例。 实施例1将顺-1, 3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并咪唑-2， 4， 6-三酮(33.6 g， 0.10 mol)、 9-炔丙基奎宁(32.4 g， 0.10 mol)、四氯化碳(600 mL)和甲苯(400 mL)置干燥反应瓶中，于-40'C下滴加无水甲醇(40.5 mL， 1.(5 mol,，加毕于-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如（Ⅰ）式所示的（４Ｓ，５Ｒ）－半酯的合成方法，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其特征在于由式（Ⅱ）所示的环酸酐在手性催化剂金鸡纳类生物碱的催化下与醇进行对映选择性开环制得（４Ｓ，５Ｒ）－半酯，该反应在常压、加压或减压状态下，在有剂溶剂中进行：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中，Ｒ↑［１］为氢，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、３、４－二甲基苯基、３、４－二甲氧基苯基、３、４、５－三甲基苯基、３、４、５－三甲氧基苯基、对氯苯基、Ａｒ为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、３、４－二甲基苯基、３、４－二甲氧基苯基、３、４、５－三甲基苯基、３、４、５－三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯基、芳烷基或芳烯基；　　　　所述的手性催化剂金鸡纳类生物碱的结构如Ａ式所示：　　　　＊＊＊　　Ａ　　　　式中Ｒ↑［３］为乙基、乙烯基或乙炔基；Ｒ↑［４］为－Ｈ或－ＯＲ↑［５］，Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］酰基、苄基、苯甲酰基、肉桂基或任何上述基的取代衍生物；　　　　所述的醇为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］脂肪醇、Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基醇、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯醇、芳烷醇、芳基烯醇或上述醇的任选取代衍生物；　　　　环酸酐／醇／金鸡纳类生物碱催化剂的摩尔比为１∶１～１０∶０．１～２．２；反应温度为－８０℃～２５℃；反应时间为１０～８０小时。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，黄建，戴惠芳，熊非，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]