本发明专利技术公开了一种恩利卡生中间体3‑氨基‑5‑溴‑4‑氧代戊酸叔丁酯的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：(1)3‑硝基丙酸叔丁酯与乙醛在碱性条件下反应得到3‑硝基‑4‑羟基戊酸叔丁酯；(2)3‑硝基‑4‑羟基戊酸叔丁酯经Pd‑C催化氢化还原得到3‑氨基‑4‑羟基戊酸叔丁酯；(3)3‑氨基‑4‑羟基戊酸叔丁酯经TEMPO、PhI(OAc)
【技术实现步骤摘要】
一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法
：本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
：3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，在药物合成方面具有广泛的用途。例如以3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯与肽合成的肽类化合物，可用于抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，起到治疗介导细胞凋亡及各类炎症的作用。如美国Conarus制药公司专利技术的在研药物恩利卡生，一种有效的并且为口服的半胱天冬酶抑制剂，为重度肝功能患者提供新疗法，合成中需要中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的参与。目前，已公开的3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法尚未见文献报道，仅见专利US007053056B2报道有类似化合物的合成，以取代的L-天冬氨酸-β-叔丁酯为原料，经氯甲酸异丁酯生成中间体I，经与重氮甲烷反应生成中间体II，再与HBr反应生成化合物III，用以下反应式表示：由于重氮甲烷气体毒性大且易爆容易出现安全事故，并且现配现用难以储存，反应需严格控制水分，这都使得3-氨基-5-溴-4氧代戊酸叔丁酯的工业化生产成本加大，操作受限。
技术实现思路
：为了克服恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯现有合成技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种原料易得、操作简单、反应收率高的3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法。本专利技术采用的技术方案如下：一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3-硝基丙酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，滴加乙醛二氯甲烷溶液，在适当温度下反应得到3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯；(2)3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯在溶剂中经Pd-C、甲酸铵还原得到3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯；(3)3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯经TEMPO、PhI(OAc)2催化氧化得到3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯：(4)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯在酸催化下与Br2反应得到3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯。本专利技术采用的合成路线可用如下反应式表示：进一步设置如下：本专利技术所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：二氯甲烷、四氢呋喃、水、乙醇、丙醇、二氧六环、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，反应溶剂用量为3-硝基丙酸叔丁酯质量的1～20倍。本专利技术所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，所述的碱性条件，选自以下一种或几种：碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、三乙胺、二乙胺、二异丙胺，碱与3-硝基丙酸叔丁酯的摩尔量比为：1～4∶1。本专利技术所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，3-硝基丙酸叔丁酯与乙醛的摩尔量比为：1∶1～5，本专利技术优选1∶1.2。本专利技术所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，所述的反应温度为-10～80℃，本专利技术优选0～30℃。本专利技术所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(2)中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环，溶剂用量为3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯质量的5～30倍，反应温度为20～80℃。本专利技术所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(3)中，2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)做催化剂，二醋酸碘苯(PhI(OAc)2)做氧化剂，TEMPO与3-氨基-4-羟基-戊酸叔丁酯与PhI(OAc)2的摩尔量比为：1∶4～10∶10～40。本专利技术所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(4)中，所述的酸，选自以下一种或几种：氯化铝、氯化铁、三氟化硼、氢溴酸、甲酸、醋酸、丙酸、草酸，酸与3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的摩尔量比为：1∶1～5，反应温度为0～80℃，优选的反应温度为20～50℃。与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有原料和试剂价廉易得、易操作、收率高，避免低温和高温反应，对环境友好，适合工业化放大生产的优点。具体实施方式：以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明，显然，本专利技术的保护范围并不受限于实施例，本领域技术人员所做的本专利技术其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例一：(1)3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：500ml反应瓶中加入3-硝基丙酸叔丁酯(17.51g，0.1mol)，100ml二氯甲烷，三乙胺(10.00g，0.1mol)，氮气保护，混合物在0℃搅拌0.5h，将乙醛(5.28g，0.12mol)溶解在50ml二氯甲烷中，缓慢滴加入上述混合物中，0℃搅拌反应3h，反应完全，加入100ml1mol/L稀盐酸溶液，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色液体19.37g(收率：88.4％)。(2)3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：250ml反应瓶中加入3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯(15.34g，0.07mol)，150ml甲醇，钯碳(10％)(1.0g)，甲酸铵(17.64g，0.28mol)，氮气保护，50℃搅拌反应3h，过滤，浓缩，残余物加入150ml水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物12.13g(收率：91.7％)。(3)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的制备：500ml反应瓶中加入3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯(9.45g，0.05mol)，300ml二氯甲烷，二乙酸碘苯(32.22g，0.1mol)，TEMPO(1.56g，0.01mol)，氮气保护，室温搅拌16h，反应液浓缩，加入150ml1mol/L稀盐酸溶液溶解，用100ml乙酸乙酯洗涤，水层用40％氢氧化钠溶液调节pH约9～10，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物7.60g(收率：81.3％)。(4)3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的制备：100ml反应瓶中加入3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯(8.05g，0.043mol)，冰乙酸(5.17g，0.086mol)，30ml水，0℃搅拌30min，向上述混合溶液缓慢滴加Br2(7.51g，0.047mol)，0℃搅拌反应3h，反应完全，加入30ml乙酸乙酯分液，水层用40％氢氧化钠调节pH约9～10，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得到蜡状固体9.05g(收率：79.1％)。实施例二：(1)3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：500ml反应瓶中加入3-硝基丙酸叔丁酯(30.00g，0.17mol)，200ml甲苯，三乙胺(17.33g，0.17mol)，氮气保护，混合物在50℃搅拌0.5h，将乙醛(8.98g，0.204mol)溶解在50ml甲苯中，缓慢滴加入上述混合物中，50℃搅拌反应3h，反应完全，加入180ml1mol/L稀盐酸溶液本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种恩利卡生中间体3‑氨基‑5‑溴‑4‑氧代戊酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3‑硝基丙酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，滴加乙醛二氯甲烷溶液，在适当温度下反应得到3‑硝基‑4‑羟基戊酸叔丁酯；(2)3‑硝基‑4‑羟基戊酸叔丁酯在溶剂中经Pd‑C、甲酸铵还原得到3‑氨基‑4‑羟基戊酸叔丁酯；(3)3‑氨基‑4‑羟基戊酸叔丁酯经TEMPO、PhI(OAc)
【技术特征摘要】
1.一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3-硝基丙酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，滴加乙醛二氯甲烷溶液，在适当温度下反应得到3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯；(2)3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯在溶剂中经Pd-C、甲酸铵还原得到3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯；(3)3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯经TEMPO、PhI(OAc)2催化氧化得到3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯；(4)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯在酸催化下与Br2反应得到3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：二氯甲烷、四氢呋喃、水、乙醇、丙醇、二氧六环、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，溶剂用量为3-硝基丙酸叔丁酯质量的1～20倍。3.根据权利要求1所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的碱性条件，选自以下一种或几种：碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、三乙胺、二乙胺、二异丙胺，碱与3-硝基丙酸叔丁酯的摩尔量比为：1～4∶1。4.根据权利要求1所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-...
【专利技术属性】
技术研发人员：程伟，朱林，常月赏，孟海燕，陈国华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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