乙酰左卡尼汀内盐的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种简便合成乙酰左卡尼汀的方法，其特点在于以左卡尼汀为起始原料，乙酰氯为酰化试剂，经过酯化反应得到乙酰左卡尼汀盐酸盐，不经分离直接用有机碱中和得到乙酰左卡尼汀，经过重结晶后得到高纯度的乙酰左卡尼汀。该方法涉及的反应不仅操作简单、条件温和，而且后处理简单、收率高，是一条非常适合工业化的制备路线。

【技术实现步骤摘要】
乙酰左卡尼汀内盐的合成方法
本专利技术为药物合成领域。
技术介绍
左卡尼汀（L-carnitine）化学名L-3-羟基-4-三甲氨基丁酸，是哺乳动物能量代谢中必需的天然物质，对细胞中能量的产生和转运起重要作用，能够促进脂肪代谢。即使在病理状态下，左卡尼汀及其衍生物也能够改善机体代谢功能。近年来，随着左卡尼汀的药理作用研究的深入，其临床应用也愈发广泛，目前左卡尼汀及其衍生物在临床上主要用于精神疾病、透析相关疾病、心血管疾病、儿科疾病和男科疾病等的治疗。左卡尼汀最主要的衍生物是乙酰左卡尼汀和丙酰左卡尼汀，两者对脂类和碳水化合物的代谢起到了重要的作用。与左卡尼汀相比，乙酰左卡尼汀能够更好的通过血脑屏障，促进能量产生，在阿尔兹海默病、痴呆、神经中毒等方面显现出神经保护作用。乙酰左卡尼汀内盐，英文名为Acetyl-L-carnitine，其结构式为：它是人脑中乙酰胆碱合成的内源性底物，具有神经保护作用和细胞线粒体保护作用。它能积极参与细胞内线粒体的能量代谢，矫正线粒体的DNA转录。因此乙酰左卡尼汀可防止神经系统老化和退化过程。由于它能刺激神经细胞生成蛋白质核心的细胞膜，并能释放出神经介质——乙酰胆碱，因而具有促进记忆力改善，提高识别能力的作用。乙酰左卡尼汀的临床应用非常广，可以治疗糖尿病性神经病变，治疗和预防老年性痴呆，外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤。
技术实现思路
本专利技术提供了一种更为简单、高效的合成乙酰左卡尼汀内盐的方法:酯化反应和中和反应同时在一步反应中进行，直接得到乙酰左卡尼汀内盐从反应体系中析出，可通过简单地过滤操作，得到乙酰左卡尼汀内盐粗品，经过重结晶后可得到高纯度的乙酰左卡尼汀内盐。较两步制备法，不仅碱化了操作，而且极大地降低了成本，是一条非常适合工业化生产的路线。附图说明图1为乙酰左卡尼汀的核磁氢谱图谱。图2为乙酰左卡尼汀的质谱图谱。技术方案乙酰左卡尼汀内盐的合成方法：以左卡尼汀盐酸盐或左卡尼汀内盐为原料，乙酰氯或者醋酸酐为酰化剂，在二氯甲烷和三乙胺中，于低温下反应8～12小时，过滤得到粗品。粗品在混合溶剂中重结晶得到精制品。反应式如下：本专利技术具有以下优点：1、操作简单，条件温和、无需特殊的反应设备；2、后处理简单，产品质量好、收率高。具体实施例实施例一：在装有机械搅拌、温度计的三口瓶中加入100克左卡尼汀内盐（0.62mol，1eq）、二氯甲烷3升、188.2克三乙胺（1.86mol，3.0eq），搅拌降温至0～5℃，滴加97.34克乙酰氯（1.24mol，2.0eq）。滴毕，于0～5℃下反应12小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到乙酰左卡尼汀粗品。将其溶于适量乙醇中，搅拌溶解，然后加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压烘干得到精制品90克，收率71.4%，纯度99.6%。核磁氢谱图谱见图1，质谱图谱见图2。实施例二：在装有机械搅拌、温度计的三口瓶中加入100克左卡尼汀盐酸盐（0.506mol），二氯甲烷4升、204.8克三乙胺（2.02mol，4.0eq），搅拌降温至0～5℃，滴加79.4克乙酰氯（1.01mol，2.0eq）。滴毕，于0～5℃下反应12小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到乙酰左卡尼汀粗品。将其溶于适量乙醇中，搅拌溶解，然后加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压烘干得到精制品70.2克，收率68.3%，纯度99.7%。实施例三：在装有机械搅拌、温度计的三口瓶中加入100克左卡尼汀盐酸盐（0.506mol），二氯甲烷4升、256.0克三乙胺（2.53mol，5.0eq），搅拌降温至0～5℃，滴加79.4克乙酰氯（1.01mol，2.0eq）。滴毕，于0～5℃下反应12小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到乙酰左卡尼汀粗品。将其溶于适量乙醇中，搅拌溶解，然后加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压烘干得到精制品61.3克，收率59.6%，纯度99.5%。实施例四：在装有机械搅拌、温度计的三口瓶中加入100克左卡尼汀内盐（0.62mol，1eq）、二氯甲烷3升、188.2克三乙胺（1.86mol，3.0eq），搅拌降温至0～5℃，滴加73克乙酰氯（0.93mol，1.5eq）。滴毕，于0～5℃下反应12小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到乙酰左卡尼汀粗品。将其溶于适量乙醇中，搅拌溶解，然后加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压烘干得到精制品85克，收率67.4%，纯度99.7%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
乙酰左卡尼汀合成方法，其特征在于以左卡尼汀盐酸盐或者左卡尼汀内盐为起始原料、乙酰氯或乙酸酐为酰化试剂、卤代烷烃为溶剂，在一定温度下反应得到中间体—乙酰左卡尼汀盐酸盐，中间体不经分离，加入有机碱中和得到乙酰左卡尼汀内盐粗品，粗品经过混合溶剂重结晶得到精制品，其中：（ⅰ）左卡尼汀盐酸盐或左卡尼汀与乙酰氯的摩尔比为1:1～1:4，优选1：2；（ⅱ）左卡尼汀盐酸盐或左卡尼汀与三乙胺的摩尔比为1:3～1:5，优选1：3；（ⅲ）卤代烷烃可选用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，优选二氯甲烷；（ⅳ）反应温度可选‑10℃～50℃，优选0～5℃；（ⅴ）中和用的有机碱可选用三乙胺、三甲胺，优选三乙胺；（ⅵ）重结晶溶剂为混合溶剂，一般为两种溶剂混合，其中一种为甲醇或者乙醇；另一种为乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷。

【技术特征摘要】
1.一种乙酰左卡尼汀内盐的合成方法：其特征在于：在装有机械搅拌、温度计的三口瓶中加入100克左卡尼汀内盐0.62mol，1eq、二氯甲烷3升、188.2克三乙胺1.86mol，3.0eq，搅拌降温至0～5℃，滴加73克乙酰氯0.93...

【专利技术属性】
技术研发人员：张隆鑫，张盛滨，欧观林，
申请(专利权)人：广东隆赋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44