用于制备螯合化合物的方法技术

本发明专利技术一般地涉及一种用于制备螯合化合物的方法，所述方法包括：固体基质和螯合剂之间的选择性相互作用。更详细地，本发明专利技术能够以高产率和以可靠的方式制备可用作诊断剂的螯合化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种，所述方法包括固体支持物(support)和螯合剂之间的选择性的离子交换相互作用。更详细地，本专利技术能够制备可用作诊断剂的螯合化合物。
技术介绍
造影剂(contrast agent)(或对比剂(contrast media))是一类目前在不同的医学成像技术中用来增强体内的结构或流体的反差的化合物。从化学观点看，造影剂的特征在于结构特征，通常取决于它们预期用于的 成像技术。在磁共振成像(MRI)中和在核医学技术中，造影剂和治疗剂通常是由合适的金属离子构成的化合物，所述金属离子被适当的螯合剂螯合，从而形成螯合化合物(也称作顺磁络合物(paramagnetic complex))。就这一方面而言,本领域已知的用于制备所述络合物的普通方法预见到螯合剂(通常是多氨基羧酸衍生物)与给定的金属衍生物(例如顺磁的金属衍生物或镧系元素金属衍生物或甚至它们的放射性同位素)在合适的介质中的反应。可以购买并原样使用螯合剂，或者，可以将螯合剂官能化，或甚至完全合成，例如，根据本领域已知的方法(除了别的以外，参见WO 00/30688, Bracco)。EP 0230893公开了一系列螯合化合物的制备，其中使几种螯合剂与金属氯化物在水中反应。尽管所公开的方法具有良好的产率和再现性，通常进行最终的纯化步骤，以便去除在络合反应过程中形成的残余的盐。例如,螯合剂与金属氧化物(替代金属卤化物)的反应,可以代表该方法的一种替代方法，以便避免作为副产物的前述盐的形成(参见，例如，EP 0434345，其中通过四氮杂环十二烷衍生物与Gd2O3在水性溶剂系统中的反应来制备顺磁络合物)。但是，该方法具有以原料金属氧化物在反应介质中的低溶解度为代表的问题。因此，必须特别注意以克服该重要问题，例如，剧烈搅拌和高温，由此引起的风险是，可能发生产物降解或继发的不希望的反应。Lever 等人在 Nuclear Medicine & Biology,第 23 卷第 1013_1017 页(I6)中描述了如下标记螯合药物将放射性的铅(203Pb)吸附在Chelex树脂上，随后通过使所述树脂与螯合药物(即，二巯基琥珀酸(DMSA)或二溴代琥珀酸(DBSA))接触来螯合金属。但是，当使用柱方法进行该方法时，为了从树脂吸收金属，必然地洗脱大量螯合剂，后果是，与放射性标记的络合物一起在最终的溶液中回收大量未络合的酸。另一方面，在批量(batch)方法中，所述的方法具有甚至更低的产率。从所有上述内容显而易见，为了避免前述缺点，仍然需要方便的且通常可适用的、也在工业规模制备纯的形式的螯合化合物的方法。我们现已发现，当将所选金属吸附在固体基质上并使氨基羧酸螯合剂接触所述负载的基质时，可以以高产率、以基本上不含有副产物或未反应的物质的形式、以可靠且安全的方式选择性地形成对应的金属螯合化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于制备金属螯合化合物或其盐的方法，所述方法包括下述步骤a.使含有金属离子组分的液体组合物接触固体支持物，以形成金属螯合的支持物；和b.使所述金属螯合的支持物接触含有氨基羧酸螯合剂或其盐的液体组合物。优选的固体支持物是阳离子交换固体支持物，更优选阳离子交换树脂，甚至更优选用亚氨基二乙酸官能团官能化的树脂。根据本专利技术的一个优选实施方案，在上述的步骤a)和b)中，将固体支持物应用于柱，并以给定的流速用适当的液体组合物洗脱它适当的时间段。 优选的流速是约1-50床体积/h的恒定流速，而优选的柱洗脱时间是约30分钟至约3小时。优选的液体组合物是水性系统，更优选水、或水与有机或无机溶剂的混合物，或甚至缓冲的水性系统。步骤a)的金属离子组分优选地选自无机盐诸如卤化物(例如氯化物、溴化物等)，有机盐诸如乙酸盐等，所述盐是无水形式或水合物形式，其中氯化物和乙酸盐是特别优选的。在涉及金属离子的情况下，优选的离子选自过渡金属离子和镧系元素金属离子(即具有在21-30、39-48、57-80和89-103的范围内的原子数的那些金属元素的离子)。所述金属盐溶液优选地具有在约3-约8、优选地4-6范围内的pH值。一旦根据步骤a)已经将金属吸附在固体支持物上，根据步骤b)使含有氨基羧酸螯合剂的液体组合物接触所述支持物，优选地通过柱洗脱。所述螯合剂优选地溶解在已经溶解了金属离子组分的相同水性系统中，而优选的螯合剂的代表是，能够选择性地去除吸附在基质上的金属离子的氨基羧酸化合物。特别优选的是五羧酸衍生物，诸如4-羧基-5, 8, Il-H (羧甲基(carboxymethyll) )-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。根据一个优选的实施方案，步骤a)之后，在进行随后的步骤b)之前，对固体支持物进行洗涤步骤，以便去除任何痕量的、未负载在固体材料上的残余金属。在另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及一种包括下述步骤的方法a.使浓度为IO-IOOmM的乙酸钆在注射用水中的溶液接触在pH3_8的亚氨基二乙酸官能化的树脂，以形成钆螯合的树脂；和b.使所述钆螯合的树脂接触浓度为O. 1-0. 15M的BOPTA-葡甲胺盐(1:2溶液)在注射用水中的溶液。专利技术详述本专利技术表示一种用于制备金属螯合化合物或其盐的方法，所述方法包括下述步骤a.使含有金属离子组分的液体组合物接触固体支持物，以形成金属螯合的支持物；和b.使所述金属螯合的支持物接触含有氨基羧酸螯合剂或其盐的液体组合物。除非另外提供，术语“螯合剂”(也称作“螯合部分”或“配体”或“螯合制剂”)是指，能够与金属形成含有至少一个配位键的络合物的化学部分、试剂、化合物或分子，它们本身或它们的盐形式。术语“螯合化合物”、“螯合络合物”或“络合物”是指，由与螯合剂相连的金属离子组成的化合物。表述“固体基质”或“固体支持物”或“固体材料”意图包括任意种类的离子交换支持物，诸如树脂、凝胶、聚合材料等。因而，术语“吸附在……上”用于表示，金属离子结合在固体支持物上，从而构成负载金属的固体支持物。根据本专利技术的一个优选实施方案，将固体支持物(原样，或最后在例如水性介质诸如水中制浆)应用于柱上，通常应用于色谱柱上，所述色谱柱选自在有机合成中常用的那些。 在使用它之前，任选地使用本领域已知的方法(例如，多次水洗)处理固体支持物，以去除可能从柱浸出并收集在洗脱液中的最后杂质。如前所述，通过使含有所选的氨基羧酸螯合剂的液体组合物接触负载了选择的金属离子的固体支持物，选择性地得到本专利技术的螯合化合物。通常通过固体支持物和所选螯合剂之间的金属离子交换相互作用，得到希望的络合物。更详细地，固体支持物会可逆地结合在液体介质中存在的给定的金属离子，从而从所述支持物所接触的液体中去除或交换所述金属离子。这样的接触可以如下实现例如，通过将固体支持物与提及的液体介质一起混合，或优选地，通过穿过含有所述支持物的柱洗脱所述液体介质。在这方面，优选的固体支持物是选自下述的离子交换材料树脂、凝胶或聚合材料。更优选地，所述固体支持物是阳离子交换支持物，更优选地，阳离子交换树脂，甚至更优选地，阳离子螯合树脂。也优选的是那些不同地官能化的阳离子交换树脂，其中最优选的是用亚氨基二乙酸或硫脲部分衍生化的树脂。所述固体支持物的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.16 EP 09179438.81.一种用于制备金属螯合化合物或其盐的方法，所述方法包括下述步骤 a)使含有金属离子组分的液体组合物接触固体支持物，以形成金属螯合的支持物；和 b)使所述金属螯合的支持物接触含有氨基羧酸螯合剂或其盐的液体组合物。2.根据权利要求I所述的方法，所述方法另外包括在进行步骤b)之前，用水性液体介质洗涤步骤a)的金属螯合的支持物。3.根据权利要求I或2中任一项所述的方法，其中所述离子固体支持物是阳离子交换固体支持物。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述固体支持物是用亚氨基二乙酸或硫脲官能团衍生化的树脂。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述金属离子组分是金属盐或金属氧化物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述金属离子选自过渡金属离子、镧系元素离子、铝(III)、镓(III)、铟(III)、锡(II)和铅(II)。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述金属离子是钆(...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·梅萨诺，F·克利韦林，
申请(专利权)人：伯拉考成像股份公司，
类型：发明
国别省市：