本发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：以(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇为起始原料，经酰化后，加入二氯甲烷和6N盐酸生成(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷，最后加入3-溴丙经过反应得到产物。本发明专利技术整个工艺稳定、操作简单，反应条件相对温和，使用的试剂和原料毒性小，“三废”处理简单，适合工业化生产，产品质量经分析研究，符合临床研究用质量标准，且稳定性较好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种罗库溴铵的生产工艺。
技术介绍
罗库溴铵的化学名：1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，其结构式如下： 罗库溴铵为非去极化留醇类神经肌肉阻断剂，是一起效迅速、中时效的非去极化 肌松药物。因起效迅速、体内无蓄积、不良反应小、恢复迅速、安全性高等特点被广泛用于临 床外科手术，现已在肌松药物中成为大手术的首选药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于:提供一种罗库溴铵的生产工艺。 为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案： -种罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤： (1)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-吗啉基）-16-( 1-吡咯烷基）-3，17-二（乙酰氧 基)-5_雄甾烷的制备 将(20，3€[，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3，17-二醇 和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0~5°C后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反 应6~8小时后倒入到冰水混合物中，将温度调节至5°C，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用 二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40°C 减压蒸干得(20，3<1，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡略烷基)-3，17-二（乙酰氧基)-5_雄甾烷； (2)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基）-3_ 羟基-17-乙酰氧 基-5-雄留烷的制备将（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-啦咯烷基)-3,17-二（乙酰氧基）_ 5-雄留烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸，加毕，调节温度至20-25Γ，搅拌 反应7~8小时；降温至10°C以下，调pH为8~9,分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有 机相，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50 °C减压蒸干，得到（2β，3α，5α， 16β，17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品，再精制、 干燥得到（2β，3α，5α，16β，17β )-2-( 4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷； (3)、1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备 将（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-B马啉基）-16-(l-吡咯烷基）-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄留烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至10°C，避光，滴加3-溴丙烯，滴加 时间控制为30分钟，加毕，避光反应10~12小时，加入活性炭，搅拌30分钟;采用无菌过滤器 过滤后得滤液即为1_-1-(2-丙烯基)吡略烧溴化物粗品，再精制、干燥得到1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。 优选地，步骤(2)中精制、干燥具体过程如下：在（2β，3α，5α，16β，17β)-2-(44?ρ# 基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄留烷粗品中加入丙酮和乙腈，加热至全 部溶解，加入活性炭，加热至80°C，回流搅拌30分钟，热过滤，滤液冷却至15~25°C，析晶5小 时以上，压滤，滤饼用乙腈洗涤，50 °C真空干燥15小时后得到（2β，3a，5a，16β，17β) -2- (4-吗 琳基)-16_( 1 -Ρ比略烷基)_3_羟基_17_乙醜氧基_5_雄留烧。 优选地，步骤(3)中精制、干燥具体过程如下： 精制：在反应器中加入乙酸乙酯/乙醚混合液，通入氮气，降温至5~10°C ;避光滴 加 l--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，滴加时间控制为l小时，滴毕，搅拌l小时后，离心，滤饼用乙酸 乙酯/乙醚混合液洗涤，得滤饼； 将滤饼溶于二氯甲烷中，重复上述精制过程一次； 干燥:滤饼于55°C真空干燥至恒重得到1-_1-(2_丙烯基)P比略烧漠化物。 优选地，步骤(3)中乙酸乙酯/乙醚混合液中乙酸乙酯与乙醚的体积比为1:1。 本专利技术的有益效果在于:整个工艺稳定、操作简单，反应条件相对温和，使用的试 剂和原料毒性小，"三废"处理简单，适合工业化生产，产品质量经分析研究，符合临床研究 用质量标准，且稳定性较好。【附图说明】 图1为本专利技术的合成工艺路线图。【具体实施方式】 罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤： (1)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-吗啉基）-16-( 1-吡咯烷基）-3，17-二（乙酰氧 基)-5_雄甾烷的制备 反应式 投料配比 具体操作方法 将（20，3〇,5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3，17-二醇 和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0~5°C后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反 应6~8小时后倒入到冰水混合物（冰20kg+水20L)中，将温度调节至5°C，加入氨水调pH为 8.5，分液，水相用15L二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用5kg无水硫 酸钠干燥，压滤，滤液40°(：减压蒸干;得黄色油状物（（20，3€ [，5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1 -吡咯烷基)-3，17-二（乙酰氧基)-5-雄甾烷)约3.4kg，收率96~102 %。 (2)、（2β，3α，5α，16β，17β)-2_(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基）-3_羟基-17-乙酰氧 基-5-雄留烷的制备 反应式[0033投料配比 具体操作方法 在 100L 反应釜中将（20，3〇,5€[，160，170)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3，17-二当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种罗库溴铵的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：(1)、(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3,17‑二(乙酰氧基)‑5‑雄甾烷的制备将(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑5‑雄甾烷‑3,17‑二醇和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0～5℃后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反应6～8小时后倒入到冰水混合物中，将温度调节至5℃，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40℃减压蒸干得(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3,17‑二(乙酰氧基)‑5‑雄甾烷；(2)、(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷的制备将(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3,17‑二(乙酰氧基)‑5‑雄甾烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸，加毕，调节温度至20‑25℃，搅拌反应7～8小时；降温至10℃以下，调pH为8～9，分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50℃减压蒸干，得到(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷粗品，再精制、干燥得到(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷；(3)、1‑[(2β,3α,5α,16β,17β)‑17‑乙酰氧基‑3‑羟基‑2‑(4‑吗啉基)‑5‑雄甾烷‑16‑基]‑1‑(2‑丙烯基)吡咯烷溴化物的制备将(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至10℃，避光，滴加3‑溴丙烯，滴加时间控制为30分钟，加毕，避光反应10～12小时，加入活性炭，搅拌30分钟；采用无菌过滤器过滤后得滤液即为1‑[(2β,3α,5α,16β,17β)‑17‑乙酰氧基‑3‑羟基‑2‑(4‑吗啉基)‑5‑雄甾烷‑16‑基]‑1‑(2‑丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，再精制、干燥得到1‑[(2β,3α,5α,16β,17β)‑17‑乙酰氧基‑3‑羟基‑2‑(4‑吗啉基)‑5‑雄甾烷‑16‑基]‑1‑(2‑丙烯基)吡咯烷溴化物。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周如国，刘维坦，高彬洁，
申请(专利权)人：安徽悦康凯悦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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